Cellule senescenti, un mistero in parte svelato

Più di cinque anni fa, Leonard Hayflick e Paul Moorhead hanno scoperto che le cellule umane sane, che crescono in coltura, smettono di proliferare dopo un certo numero di divisioni. Hanno chiamato questo fenomeno «senescenza cellulare» e hanno ipotizzato che potrebbe essere la causa dell'invecchiamento del corpo.
Laura Mosca, 10 Novembre 2017
Micron
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Biologia Molecolare

Nel 2000, i ricercatori della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, guidati da Jan van Deursen, si trovarono di fronte ad un fenomeno insolito: osservando i topi transgenici creati inoculando cellule cancerose a scopo di ricerca, si resero conto che, anziché sviluppare tumori come previsto, i topi manifestavano una strana malattia. All’età di tre mesi la pelliccia di questi topi era diventata sottile e traslucida mentre gli occhi si erano fatti vitrei e velati dalla cataratta: stavano invecchiando molto rapidamente. Anni di ricerche dimostrarono che l’invecchiamento precoce era causato dal fatto che il corpo dei topi era pervaso da cellule anomale non più in grado di dividersi ma che non andavano incontro spontaneamente alla morte.
A questo punto i ricercatori della Mayo Clinic si chiesero se eliminare queste cellule “zombie” nei topi potesse ritardarne l’invecchiamento e nel 2011 i loro sforzi furono premiati: scoprirono infatti che sopprimere queste cellule denominate “senescenti” nei topi non solo ne ritardava il prematuro invecchiamento, ma preveniva addirittura molti danni dell’età.
La loro scoperta ispirò una serie di ricerche successive che confermarono, attraverso decine di esperimenti, che nei topi le cellule senescenti si accumulano negli organi durante il processo di invecchiamento e che la loro rimozione può alleviare o persino prevenire alcune malattie, ripristinare la forma fisica, la densità della pelliccia e la funzionalità renale, curare le malattie polmonari, riparare la cartilagine danneggiata e addirittura prolungare la durata della vita.
Il termine senescenza fu coniato nel 1961 dai microbiologi Leonard Hayflick e Paul Moorhead che intendevano così identificare l’invecchiamento a livello cellulare.
All’epoca nessun altro si avventurò nello studio di questo settore e l’idea fu ignorata per decenni mentre i due ricercatori venivano addirittura derisi dai colleghi. Il fenomeno dell’anti-invecchiamento è stato perciò una svolta inattesa nello studio delle cellule senescenti, cioè quel tipo di cellule che ha perso la capacità di dividersi.
Quando una cellula invecchia infatti smette di produrre copie di se stessa, inizia a distruggere centinaia di proteine al suo interno e avvia i processi anti-morte. Una cellula senescente è in fase di declino: non è ancora del tutto morta, ma non è nemmeno più in grado di dividersi come faceva al suo apice.
Anche se molte cellule muoiono da sole, tutte le cellule somatiche (cioè tutte le cellule dell’organismo ad eccezione di quelle riproduttive) che si dividono hanno la capacità di andare incontro a senescenza. Le cellule senescenti rappresentarono a lungo una semplice curiosità: nonostante non fossero più in grado di replicarsi rimanevano metabolicamente attive, spesso continuando a svolgere funzioni cellulari di base, ma non si sapeva se stessero facendo qualcosa di importante.
Verso la metà degli anni 2000, il fenomeno della senescenza cellulare era principalmente considerato come una strategia messa in atto dall’organismo per arrestare la crescita delle cellule danneggiate e per sopprimere i tumori: quando una cellula subisce una lesione o una mutazione genetica, spesso la divisione cellulare si arresta, per evitare che il danno venga trasmesso alle cellule figlie. Le cellule senescenti sono state identificate anche nella placenta e nell’embrione, dove sembrano guidare la formazione di strutture temporanee prima di essere eliminate per far posto ad altre cellule.
Nel 2008 però, tre gruppi di ricerca identificarono quello che definirono il “lato oscuro” della senescenza: le cellule senescenti espellono un eccesso di molecole – incluse citochine, fattori di crescita e proteasi – che influenzano la funzionalità delle cellule vicine e stimolano localmente l’infiammazione. In un tessuto giovane e sano queste secrezioni sono probabilmente parte di un processo di ripristino in cui le cellule danneggiate stimolano la riparazione nei tessuti vicini emettendo un segnale di sofferenza cellulare che induce il sistema immunitario ad eliminarle.
Tuttavia, a un certo punto, le cellule senescenti cominciano ad accumularsi – soprattutto quando si manifestano malattie come l’osteoartrite, un’infiammazione cronica delle articolazioni e l’aterosclerosi, un indurimento delle arterie. Non è ancora chiaro quando o perché questo accada; si pensa che, nel tempo, il sistema immunitario smetta di rispondere agli stimoli infiammatori.
Sorprendentemente, le cellule senescenti risultano essere leggermente diverse in ogni tessuto: secernono differenti citochine, esprimono diverse proteine extracellulari e utilizzano tattiche diverse per evitare la morte. Questa incredibile varietà ha reso la rilevazione e la visualizzazione delle cellule senescenti una vera e propria sfida per i laboratori di ricerca.
La mancanza di caratteristiche comuni rende complessa l’identificazione delle cellule senescenti.
I ricercatori devono utilizzare un ampio pannello di marcatori per individuarle nei tessuti, rendendo il lavoro laborioso e costoso. All’inizio di quest’anno, tuttavia, un team di ricerca dell’Istituto di Scienze Weizmann di Rehovot, Israele, ha sviluppato un metodo per contare queste cellule nei tessuti identificando un numero di cellule senescenti molto inferiore all’atteso: nei topi giovani, non più dell’1% delle cellule in un determinato organo erano senescenti.
All’età di due anni, tuttavia, fino a 20% delle cellule erano senescenti in alcuni organi.
Ma c’è speranza in merito a queste elusive cellule senescenti: potranno anche essere difficili da trovare, ma sono facili da uccidere. Rimane sulle nostre pagine perché fra qualche giorno vi racconteremo le ultime scoperte in materia.

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