CRISPR: tra dubbi e certezze

Si scrive Crispr, si legge «crisper» e incarna il sogno di qualunque scienziato. Una vera e propria “moda” tra i ricercatori e appassionati di scienza. Vengono stampate magliette e cover per smartphone, su YouTube sono decine i video che celebrano questa tecnica e dalle parti di Hollywood qualche produttore pensa già a una serie TV sul tema. Per non parlare poi della guerra nell’aule di tribunale.
Sara Mohammad, 15 Settembre 2017
Micron
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Comunicazione della scienza e neuroscienze

Quando l’Ufficio statunitense brevetti e marchi (US Patent and Trademark Office, USPTO) ha confermato una serie di brevetti al Broad Institute del MIT e all’Università di Harvard per la tecnologia di editing genico CRISPR-Cas9, Jennifer Doudna, biologa molecolare all’Università della California, ha commentato il verdetto così: “They will have a patent on the green tennis balls, we will have a patent on all tennis balls” (“Loro avranno un brevetto sulle palline da tennis verdi, noi lo avremo su tutte le palline da tennis).
CRISPR-Cas9 è finita in un tribunale dell’USPTO dopo che, nel gennaio 2016, i rappresentanti legali dell’Università della California avevano presentato un’istanza giuridica per “procedimento d’interferenza” contro il Broad Institute. I legali dell’università californiana sostenevano che i brevetti concessi all’Istituto di ricerche biomediche del Massachusetts interferivano con quelli riconosciuti all’Università della California, e ne chiedevano la revoca.
Ma poco più di due settimane fa i giudici dell’USPTO hanno concluso il processo stabilendo che fra i brevetti delle due istituzioni non sussiste interferenza, perché le invenzioni in oggetto fanno capo a due materie diverse e, dunque, separabili sul piano della brevettabilità.

LA SCOPERTA DI UNA TECNICA RIVOLUZIONARIA
Nel 2012 Jennifer Doudna e la collega Emmanuelle Charpentier stavano lavorando a un semplice progetto di ricerca sui sistemi di difesa dei batteri, quando si resero conto che uno di questi sistemi poteva essere sfruttato per modificare il materiale genetico di una cellula in maniera rapida ed estremamente selettiva.
Le loro previsioni si basavano sull’osservazione, fatta molti anni prima, che il genoma di alcuni batteri mostrava brevi sequenze palindromiche ripetute e separate da sequenze di DNA di origine virale (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, da cui CRISPR). Ognuna di queste “batterie” di sequenze era fiancheggiata da regioni geniche che codificavano per le proteine CAS (da CRISPR-associated). Quando un virus attaccava un batterio che possedeva nel suo materiale genetico una sequenza del DNA virale, le proteine CAS potevano “tagliare” il DNA dell’aggressore nei punti individuati dalla sequenza per impedirne l’attacco.
Doudna e Charpentier chiamarono la nuova tecnica CRISPR-Cas9 (Cas9 è solo uno dei diciannove sottotipi del gruppo di proteine CAS, ma i ricercatori si sono concentrati su di lei per il suo uso semplice e versatile) e nell’articolo pubblicato su Science rivelarono le straordinarie potenzialità della scoperta che avrebbe rivoluzionato l’ingegneria genetica.
L’anno successivo, il gruppo di ricerca condotto da Feng Zhang, bioingegnere al Broad Institute, dimostrò, sempre su Science, che CRISPR-Cas9 poteva davvero essere usata su cellule umane e di topo per modificarne il genoma. Era solo febbraio ma, un mese dopo, Doudna e Charpentier avviarono le pratiche per la richiesta di brevetto che avrebbe garantito al team di Berkeley la paternità di CRISPR-Cas9.

LE APPLICAZIONI DI CRISPR
Come ha scritto la giornalista Sara Reardon in un elegante articolo su Nature, il pollo è solo uno nella ménagerie di animali il cui genoma potrebbe presto essere riconsiderato. CRISPR-Cas9 consente ai ricercatori di superare i limiti delle altre tecniche di editing genetico, allargando il processo di manipolazione genetico a molte specie animali, rendendolo meno faticoso e abbreviandone i tempi. Brian Gillis, un imprenditore in biotecnologia, ha pensato di ingegnerizzare il genoma delle “api igieniche” (api meno suscettibili all’attacco dei patogeni grazie alla pulizia ossessiva che si osserva nel loro comportamento) per trasferirne i geni alle altre api, in modo da proteggere la salute dell’alveare. La Food and Drug Administration statunitense ha approvato i primi animali transgenici destinati al consumo umano, i salmoni a crescita rapida, sui quali i ricercatori avevano precedentemente applicato CRISPR-Cas9 per ridurne la sterilità, con l’obiettivo di garantire la conservazione dell’ecosistema anche nel caso in cui gli animali si fossero allontanati dall’allevamento.
Nell’ultimo numero di Nature poi, si evidenzia come in molti laboratori si stia applicando CRISPR per aumentare la produzione agricola. I ricercatori della Rutgers University, per esempio, stanno utilizzando la tecnologia per rendere gli acini d’uva resistenti alla peronospora; mentre negli USA si sta lavorando sulla resistenza dei pomodori nei confronti di alcuni patogeni.
Ma è sull’applicazione di CRISPR-Cas9 all’editing del genoma umano che sono puntati gli occhi di tutti. Nella primavera 2015 un gruppo di scienziati cinesi ha pubblicato i risultati del primo esperimento condotto su embrioni umani, nel tentativo di sostituire il gene mutato che causa la β-talassemia, una malattia che colpisce i globuli rossi e può rivelarsi fatale, con un gene sano.
Al di là del dibattito etico, l’esperimento ha messo in luce i limiti dell’applicazione di CRISPR-Cas9 nella ricerca sulle malattie causate da mutazioni genetiche: dei 54 embrioni valutati al termine dell’esperimento, solo 28 si erano suddivisi con successo, e di questi solo una piccola parte conteneva il gene sostituito. Il gruppo di ricerca coordinato da Junjiu Huang ha anche dichiarato di aver trovato negli embrioni iniettati un numero sorprendentemente alto di mutazioni off-target, cioè mutazioni che generano effetti diversi da quelli che si desidera ottenere, potenzialmente pericolosi, e che si pensa siano un prodotto secondario del sistema CRISPR-Cas9.

UNA DECISIONE CHE GENERA INCERTEZZA
Quello che CRISPR-Cas9 offre, e che i biologi molecolari desiderano, è la possibilità di colpire un punto specifico del DNA nell’enorme vastità del genoma. Nonostante abbia ancora molti limiti, se paragonata agli altri sistemi di “taglia e cuci” del DNA, questa tecnica permette di colpire il genoma in più punti nello stesso procedimento, è veloce e costa poco: l’editing genetico è solo l’inizio.
Si tratta di caratteristiche invitanti anche sul piano economico, oltre che scientifico. Le aziende che in futuro vorranno usare CRISPR-Cas9, dovranno pagare una licenza d’uso al titolare del brevetto prima di iniziarne la commercializzazione. Viste le sue potenzialità, è probabile che questo scenario si verificherà piuttosto spesso.
Per il genetista Giuseppe Novelli, rettore dell’università di Roma Tor Vergata, la tecnica ”rappresenta la ricerca di punta della biologia e può rivoluzionare molti campi, dalla medicina, all’agricoltura”: per questo ”bisognerebbe dare la possibilità di depositare brevetti anche a chi non ha inventato la tecnica ma la estende o la utilizza per altre applicazioni, purché il metodo sia originale e innovativo”. CRISPR sta diventando poi una vera e propria moda tra i ricercatori e appassionati di scienza. Vengono stampate magliette e cover per smartphone, ogni giorno vengono caricati su YouTube decine di video che celebrano questa tecnica e dalle parti di Hollywood qualche produttore pensa a una fiction sul tema.
Ma tornando alla sentenza, la decisione dell’USPTO, però, non chiarisce a chi dovranno rivolgersi le compagnie che intendono usare la tecnologia sulle cellule umane. I giudici hanno specificato che il brevetto del Broad Institute si limita ai soli sistemi CRISPR-Cas9 usati in ambiente eucariotico, mentre il brevetto dell’Università della California riguarda tutti i sistemi CRISPR-Cas9, senza alcuna restrizione. Ma le cellule umane sono anche cellule eucariotiche.
Come direbbe Jennifer Doudna: se volessi giocare a tennis con le palline verdi, a chi dovrei chiedere la licenza?

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