Gli ESCRT sono proprio dappertutto!

Due articoli apparsi sulla rivista Science rivelano quanto ingegnoso sia il mondo delle proteine, se le consideriamo come microscopici ingranaggi molecolari. I protagonisti di queste ricerche sono le proteine ESCRT, microscopiche molle per deformare le membrane che, come una pelle, proteggono le nostre cellule. Ora i ricercatori hanno scoperto che le proteine ESCRT forniscono anche un sistema di riparazione, diverso da quello che opera nel sistema CRISPR, che può rammendare la membrana nucleare, l’involucro che contiene il nucleo.
Thomas Vaccari, 20 Aprile 2016
Micron
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Università degli Studi di Milano Statale

 

Due articoli apparsi sulla rivista Science questa settimana rivelano quanto ingegnoso sia il mondo delle proteine, se le consideriamo come microscopici ingranaggi molecolari.
Tempo fa abbiamo raccontato della scoperta del sistema CRISPR e della proteina Cas9, che come una minuscola forbice taglia il DNA e ci permette di modificarlo ). Le ricerche divulgate in questi giorni ci aggiornano sulle funzioni delle proteine ESCRT, microscopiche molle per deformare le membrane che, come una pelle, proteggono le nostre cellule.
L’acronimo ESCRT (Endosomal Sorting Required for Transport) si riferisce al fatto che inizialmente sono state scoperte per la loro abilità di selezionare – to sort in Inglese – e trasportare molecole da digerire all’interno dell’endosoma, un organello che funziona un po’ da stomaco cellulare.
Ora i ricercatori hanno scoperto che le proteine ESCRT forniscono un sistema di riparazione, diverso da quello che opera nel sistema CRISPR, che può rammendare la membrana nucleare, l’involucro che contiene il nucleo. Un aspetto molto interessante degli articoli di questa settimana è anche che i danneggiamenti nucleari avvengono principalmente quando cellule migrano, ovvero si muovono in spazi angusti, come quelli che si possono trovare nei meandri del nostro corpo.
Che cosa centra la selezione e il trasporto verso l’endosoma con la capacità di riparare i nuclei, penseranno i lettori più attenti? Per rispondere a questa domanda devo raccontarvi un po’ di più delle proteine ESCRT. Grazie a molti studi recenti è oramai chiaro che gli ESCRT aiutano le membrane che avviluppano varie zone funzionali all’interno della cellula (come il nucleo, l’endosoma o la stessa membrana cellulare) ad ammortizzare, per così dire, lo stress della loro incessante attività. Le proteine ESCRT danno una mano organizzandosi in filamenti che aderiscono alle membrane. Siccome questi sono a forma di molle a spirale – come quelle che si trovano nello scomparto che contiene le pile dei nostri telecomandi – spingono sulla membrana, incurvandola. Quando la curvatura diventa estrema, le membrane reagiscono formando delle vescicole che, come bolle di sapone, si richiudono su se stesse. Questo tipo di comportamento è cruciale per esempio per permettere all’endosoma di digerire verso il suo interno parte del suo contenuto. Quando lo fa, infatti, si riempie di vescicole, a tal punto che lo chiamiamo affettuosamente MVE (Multi Vesicular Endosome). Ma un paio di anni fa abbiamo imparato che un comportamento simile si applica anche in situazioni di emergenza, sfruttando il fatto che una parte danneggiata della membrana può essere espulsa sotto forma di vescicola, e ora scopriamo che questo succede anche quando il nucleo si danneggia.
Altri ricercatori hanno compreso, l’anno scorso, che gli ESCRT si occupano della membrana nucleare anche durante il normale funzionamento del nucleo, e altri ancora che agiscono quando le cellule si dividono, esportano vescicole o cambiano forma. In futuro di sicuro emergeranno altri contesti in cui gli ESCRT agiscono, salvandoci per così dire la pelle. «Gli ESCRT sono proprio dappertutto!» proclama il titolo di articolo di commento recente di Jim Hurley dell’Università Berkeley che, come me, ha studiato a lungo membrane e ESCRT.

UN SITEMA CHE HA SEGUITO L’EVOLUZIONE…
Del resto questo sistema di molle molecolari è antichissimo. Ha seguito le evoluzioni delle nostre cellule da quando non potevano essere distinte da quelle delle piante. C’è stato abbastanza tempo anche per permettere ad alcuni virus, come quello dell’HIV che causa l’AIDS, di imparare a servirsi degli ESCRT per emergere dalla superficie del cellule infette impacchettato in vescicole di membrana. Questi studi, al di là della meraviglia che suscitano le invenzioni dell’evoluzione, ora permettono di immaginare farmaci che agiscano sulle proteine ESCRT, che sono importanti non solo per le malattie virali, ma potrebbero esserlo anche per i tumori. Infatti è noto che molti oncogeni sono “mal digeriti” dagli endosomi delle cellule maligne e che le cellule trasformate sviluppano la capacita di migrare per invadere i tessuti sani e metastatizzare.

BENVENUTI NELL’ERA DELLA MECCANO-BIOLOGIA
Gli studi che ho raccontato provengono dal campo della meccano-biologia, un settore in rapida espansione nelle scienze della vita. Il termine ricorda un gioco di altri tempi che ben si accosta alla similitudine iniziale tra proteine e ingranaggi e identifica una delle zone di confine tra la biologia, la fisica e l’ingegneria. In questo caso, per riprodurre l’ambiente in cui si trovano le cellule metastatiche che fuggono da un tumore, ma anche le cellule del sistema immunitario che accorrono in nostra difesa, i due team di ricercatori hanno costruito dei microcircuiti con tecniche di fabbricazione simili a quelli che si usano nell’industria elettronica. Al loro interno, i ricercatori hanno poi coltivato delle cellule migratorie e ne hanno studiato il comportamento. Si sono accorti che quando queste si trovano di fronte a degli ostacoli si deformano per passare attraverso spazi stretti e a volte il loro nucleo si danneggia fino a perdere un po’ del suo contenuto. Subito dopo però succede qualcosa che porta alla riparazione del nucleo e a bloccare la perdita. Viste le ricerche passate, gli scienziati hanno pensato di modificare le cellule in modo da togliere di mezzo gli ESCRT. In questo caso gli ESCRT non corrono in aiuto alla membrana nucleare e di conseguenza le cellule non riescono a riparare i danni.
Come in questo caso, la meccano-biologia ci faciliterà sempre più l’analisi e la misurazione di fenomeni biologici importanti per la vita di cellule e proteine. Misurare è particolarmente importante perché è necessario per creare modelli e previsioni, come succede nelle scienze esatte. Più praticamente, la meccano-biologia porta con se sviluppi di indubbia utilità in campo biomedico. Per esempio ha permesso ad alcuni meccanobiologi all’istituto MBI di Singapore, che collabora da tempo con IFOM-IEO di Milano, di sviluppare un circuito che permette di filtrare il sangue alla ricerca di cellule tumorali. Funziona sfruttando la dinamica dei fluidi, ma il principio è simile a quello che si usa in varie industrie per separare meccanicamente oggetti piccoli, come le normali cellule del sangue, da oggetti un po’ grandi, come per esempio derivanti da micro-metastasi circolanti. Si intende poi che alcune micro-fabbricazioni, se utili, potranno essere prodotte su larga scala utilizzando tecnologie già esistenti nel mondo della meccanica di precisione della micro-elettronica. La meccano-biologia, poi non si applica necessariamente solo alle cellule. Infatti, molti gruppi di ricerca usano metodi fisici e microscopi sofisticati per saggiare anche singole proteine e capire di pasta siano fatte e che stress possano sopportare. Allargando un po’ il campo alla bio-ingegneria, un’altra zona di confine tra la scienza e la tecnica, molte scoperte di meccano-biologia stanno già rivoluzionando il modo in cui costruiamo tessuti e organi per svariati usi medici.
In sintesi, spero di avere fornito ai lettori un esempio di quello che succede quando studiosi di culture estremamente diverse interagiscono. In qualche modo – ancora perlopiù misterioso – ne emerge creatività che porta a nuove conoscenze, accelerando esponenzialmente il progresso. È un idea forse banale che farebbe piacere veder applicata anche in altri contesti, e che in questo caso comporta l’uso avanzato della tecnologia per capire come funzioniamo, e forse aiutarci in futuro a funzionare meglio. Così quando le macchine diventeranno finalmente intelligenti non ci troveranno impreparati!

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