Il Nobel della Medicina 2019 va al “respiro della cellula”

Francesco Aiello, 07 Ottobre 2019
Micron
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Biologia e Comunicazione della Scienza

Quando parliamo di nutrienti non citiamo mai una molecola indispensabile per la nostra vita: l’ossigeno. A chiarirci il concetto sull’ossigeno ci arriva in soccorso l’Oxford English Dictionary che definisce un nutriente come “una sostanza che fornisce nutrimento per il mantenimento della vita e per la crescita”; altre definizioni includono “qualsiasi sostanza o materia che è necessaria per la vita e la crescita degli esseri viventi”; dunque, essendo l’ossigeno un requisito essenziale per tutti gli organismi aerobici e, date tali definizioni, è inequivocabilmente un nutriente. A livello cellulare l’ossigeno è riconosciuto come un fattore critico senza il quale la respirazione cellulare ed altri processi metabolici non possono avvenire.
Il metabolismo ossidativo, in particolare il catabolismo degli acidi grassi e del glucosio con la produzione di ATP attraverso la fosforilazione ossidativa e la respirazione mitocondriale, richiede un apporto continuo di ossigeno, quindi, glicogenolisi, glicolisi, lipolisi e ciclo dell’acido citrico hanno bisogno di ossigeno per svolgersi. Al termine della respirazione mitocondriale si possono produrre, grazie alla presenza di ossigeno, molecole di ATP che verranno riutilizzate in reazioni di sintesi, oppure calore utile nel mantenimento della termogenesi.
Dell’importanza dell’ossigeno non si sono però dimenticati dalle parti del  Karolinska Instituet, anzi l’identificazione del meccanismo con il quale le cellule si adattano ai cambiamenti nei livelli di ossigeno è valsa il premio Nobel per la Medicina 2019. Ad essere premiati sono stati gli statunitensi William Kaelin e Gregg Semenza e il britannico Peter Ratcliffe che «hanno stabilito le basi per la nostra comprensione di come i livelli di ossigeno influenzino il metabolismo cellulare e la funzione fisiologica». Le loro scoperte hanno «spianato la strada a nuove promettenti strategie per combattere l’anemia, il cancro e molte altre malattie».

CHI SONO I VINCITORI
Il più anziano, Sir Peter J. Ratcliffe, ha 65 anni, nato in Gran Bretagna, a Lancashire nel 1954, ha studiato a Cambridge e poi si è specializzato in nefrologia a Oxford. In questa università ha dato vita a un gruppo di ricerca e ha avuto una cattedra nel 1996. Attualmente dirige il Centro per la ricerca clinica dell’Istituto Francis Crick di Londra ed è membro dell’Istituto Ludwig per la ricerca sul cancro. L’americano Gregg L. Semenza, 63 anni, è nato a New York nel 1956 e ha studiato biologia a Harvard e poi nell’Università della Pennsylvania. Si è specializzato in pediatria alla Duke University e dal 1999 insegna alla Johns Hopkins University, dove dal 2003 dirige il programma sulla ricerca vascolare. William G. Kaelin, 62 anni, è nato a New York nel 1957 e, dopo gli studi alla Duke University, si è specializzato in Medicina interna e oncologia alla Johns Hopkins University. Dal 2002 insegna a Harvard.

GLI STUDI
Come detto l’ossigeno è essenziale per la vita animale: viene utilizzato dai mitocondri presenti praticamente in tutte le cellule animali al fine di convertire il cibo in energia utile. Nel 1858 Louis Pasteur fu il primo a dimostrare che esiste un complesso equilibrio dell’uso di ossigeno nelle cellule animali e che le cellule usano percorsi multipli per realizzare la conversione di energia. In seguito Otto Warburg, premio Nobel per la fisiologia o la medicina del 1931, rivelò che questa conversione è un processo enzimatico.
Durante l’evoluzione, sono stati sviluppati meccanismi per garantire un apporto sufficiente di ossigeno ai tessuti e alle cellule. Corneille Heymans, premio Nobel nel ’38, per primo ha mostrato come il rilevamento dell’ossigeno nel sangue avviene attraverso delle cellule specializzate situate accanto alle carotidi. Queste cellule comunicano direttamente con il cervello e regolano il ritmo del nostro respiro. Un altro meccanismo fisiologico per reagire alla carenza di ossigeno è aumentare l’ormone eritropoietina nel sangue, come sanno molti atleti che fanno ricorso al doping. L’importanza del controllo ormonale dell’eritropoiesi era già nota all’inizio del XX secolo, ma come questo processo fosse controllato dall’O2 era rimasto un enigma.
Ed è qui che entrano in gioco i tre premiati di oggi. Il primo a prendere la scena è Gregg Semenza, che utilizzando topi geneticamente modificati, mette sotto il suo radar il  gene EPO e come è regolato da vari livelli di ossigeno. I suoi studi dimostrano che specifici segmenti di DNA situati accanto al gene EPO mediano la risposta all’ipossia. Anche Sir Peter Ratcliffe cerca di comprendere la regolazione O2-dipendente del gene EPO arrivando alle medesime conclusioni. Secondo Ratcliffe inoltre  il meccanismo per rilevare l’ossigeno e i suoi livelli era presente in quasi tutti i tessuti, e non solo nelle cellule dei reni dove viene prodotta l’EPO. Questa scoperta portò a ipotizzare che il sistema di reazione ai vari livelli di ossigeno fosse generalizzato nell’organismo e coinvolgesse tipi diversi di cellule.
Ma quali sono i meccanismi molecolari alla base di questa risposta? Cercando di rispondere anche questa domanda Semenza, su delle cellule epatiche in coltura, scopre un complesso proteico chiamato HIF che si lega al segmento di DNA identificato in modo dipendente dall’ossigeno. HIF è costituito da due diverse proteine ​​leganti il ​​DNA, i cosiddetti fattori di trascrizione, chiamati HIF-1α e ARNT.
Quando i livelli di ossigeno sono alti, le cellule contengono pochissimo HIF-1α. Tuttavia, quando i livelli di ossigeno sono bassi, la quantità di HIF-1α aumenta in modo che possa legarsi e quindi regolare il gene EPO e altri geni con segmenti di DNA leganti HIF (figura 1). Diversi gruppi di ricerca hanno dimostrato che l’HIF-1α, che normalmente viene rapidamente degradato, è protetto dalla degradazione dell’ipossia. A normali livelli di ossigeno, una macchina cellulare chiamata proteasoma, degrada l’HIF-1α. In tali condizioni un piccolo peptide, l’ubiquitina, viene aggiunto alla proteina HIF-1α. L’ubiquitina funziona come un tag per le proteine ​​destinate alla degradazione nel proteasoma. Come l’ubiquitina si leghi all’HIF-1α in maniera dipendente dall’ossigeno è rimasta una questione centrale.

La risposta è arrivata da una strada inaspettata. Più o meno nello stesso periodo in cui Semenza e Ratcliffe stavano esplorando la regolazione del gene EPO, William Kaelin, Jr. studiava una sindrome ereditaria, la malattia di von Hippel-Lindau. Questa malattia genetica porta a un aumento drammatico del rischio di alcuni tumori nelle famiglie con mutazioni ereditarie di VHL. Kaelin ha dimostrato che il gene VHL codificava una proteina che impedisce l’insorgenza del cancro. Le cellule tumorali prive di VHL esprimono livelli anormalmente elevati di geni regolati dall’ipossia; ma che quando il gene VHL veniva reintrodotto nelle cellule tumorali, i livelli normali vengono ripristinati.
Un indizio che trasforma il gene VHL nel tassello mancante nel controllo delle risposte all’ipossia. Ulteriore prove sono poi arrivate ​​da altri gruppi di ricerca che hanno dimostrano che la VHL fa parte di un complesso che identifica le proteine ​​con l’ubiquitina, marcandole per il degrado nel proteasoma. Ratcliffe e il suo gruppo di ricerca hanno quindi fatto una scoperta chiave: dimostrare che VHL può interagire fisicamente con HIF-1α ed è necessario per il suo degrado a livelli normali di ossigeno. Questo ha definitivamente collegato VHL a HIF-1α.
Un puzzle complesso che è ha preso forma pian piano ma che lasciava ancora qualche tassello mancante: come i livelli di O2, regolano, per esempio, l’interazione tra VHL e HIF-1α. Con il passare degli anni la ricerca si è concentrata quindi su una porzione specifica della proteina HIF-1α nota per essere importante per la degradazione VHL-dipendente e sia Kaelin che Ratcliffe sospettavano che la chiave per il rilevamento di O2 risiedesse da qualche parte in questo dominio proteico. Nel 2001, in due articoli pubblicati simultaneamente hanno dimostrato che sotto normali livelli di ossigeno (ipossia), HIF-1α viene protetto dai normali meccanismi di degradazione e si accumula nel nucleo della cellula, dove si lega ad ARNT e a specifiche sequenze del DNA per fare esprimere geni regolati proprio dall’ipossia. A livelli normali di ossigeno, HIF-1α viene costantemente degradato dal proteasoma. È l’ossigeno stesso a regolare la degradazione, attraverso l’aggiunta di gruppi ossidrilici (OH) a HIF-1α. La proteina VHL può allora riconoscere e formare un complesso con HIF-1α che porterà alla sua disgregazione, in un modo dipendente dalla quantità di ossigeno disponibile.
Il quadro era finalmente completo. William Kaelin, Gregg Semenza e Peter Ratcliffe avevano chiarito il meccanismo di rilevamento dell’ossigeno e avevano mostrato come funziona. Questo complesso sistema di regolazione è fondamentale per la nostra esistenza e per quella di buona parte degli animali. La capacità di percepire i livelli di ossigeno aiuta le cellule a regolare il loro metabolismo, soprattutto nelle situazioni in cui hanno a disposizione minori quantità di questo elemento (per esempio quando facciamo un esercizio fisico molto intenso). Il meccanismo è inoltre alla base di diverse altre attività, come la regolazione del sistema immunitario, la produzione di nuovi globuli rossi e, nel feto, per lo sviluppo dei vasi sanguigni e della placenta. Scoperte e ricerche importanti che hanno contribuito a fare luce nella comprensione e trattamento di malattie come l’insufficienza renale cronica e l’anemia, patologie che portano ad un ridotto rifornimento di ossigeno nelle cellule. Non solo, l’impatto di queste scoperte si sta dimostrando fondamentale nella lotta ai tumori.. Alcuni tipi di tumore sfruttano infatti  il meccanismo per modificare il metabolismo delle cellule e favorire la proliferazione delle cellule cancerose. Per questo motivo si stanno studiando farmaci che possano intervenire per modulare il sistema di regolazione dell’ossigeno, in modo da trattare i tumori e altre gravi malattie con maggiore efficacia.

DOMANI ANDRÀ MEGLIO?
Esiste un modo oggettivo per identificare la scoperta che è più degna di un premio? Dalle parti Clarivate Analytics pensano che sia possibile dato che ogni anno si lanciano nei pronostici sui vincitori dei Nobel. Pronostici disattesi, un po’(ahimè) come la vittoria della Juventus in Champions League. Per il 2019 hanno nuovamente analizzato le citazioni accademiche – provenienti da oltre 34.000 fonti – per pubblicare un elenco di tre diverse scoperte per ogni aerea.
Secondo i calcoli quest’anno 10 dei 19 premiati lavorano presso le principali istituzioni accademiche degli Stati Uniti. Come è andata in questa prima tornata? Giudicate voi stessi, qui sotto abbiamo riportato i pronostici di qualche giorno fa. Chissà poi, la settimana dei Nobel è ancora molto lunga.

 

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