L’arte di “disegnare” antibiotici

La ricerca sugli antibiotici si è dimostrata sempre meno fertile: i nuovi antibiotici sono stati 16 nel quinquennio 1983-1987 poi solo dieci nello stesso periodo degli anni 90 e cinque tra il 2003 e il 2007. Infine, siamo arrivati ad un vero e proprio crollo. Solo ora si tenta di correre ai ripari, ma con grande fatica.
Elisa Rampacci, 01 Agosto 2019
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L’espressione “Antibiotic discovery void – Vuoto di scoperta di farmaci antibiotici” fa riferimento alla mancanza di nuovi principi antibiotici dal 1987.
Le ragioni di questo fenomeno sono complesse. L’accidentato percorso che porta all’immissione in commercio di un nuovo farmaco attraverso studi laboratoristici in vitro ed in vivo di tipo preclinico e clinico di fase I, II e III è lungo e costoso: dall’invenzione alla commercializzazione del nuovo farmaco è stata calcolata una spesa in bilioni di dollari ed una tempistica di circa 12-15 anni. D’altro canto, il tempo medio impiegato dai microorganismi batterici per sviluppare resistenza ad un antibiotico è di 6,9 anni, accelerato dall’incauto uso in medicina umana e veterinaria che ne annulla il potere curativo. Per tutto questo, oltre l’80% delle grandi industrie farmaceutiche sta abbandonando il campo della produzione antibiotica.
Ciò nonostante, il mondo accademico sta fiduciosamente rivalutando ben conosciuti farmaci di origine naturale, caratterizzati in realtà da applicabilità clinica limitata a causa del basso potere antimicrobico. Tuttavia, la modificazione del disegno chimico di tali molecole, quindi definite semi-sintetiche, apporta un’ottimizzazione in termini di sicurezza ed efficacia degli antibiotici naturali precursori.
L’arte del “disegnare” antibiotici si è evoluta parallelamente alla progressione scientifica in ambito chimico, la quale ha riversato una massiccia quantità di informazioni riguardanti il profilo strutturale dei farmaci e, in associazione a studi epigenetici concentrati sulle caratteristiche della cellula batterica, ha condotto a un miglioramento dell’affinità al bersaglio. È così che le modificazioni sintetiche massimizzano la potenza e sicurezza della nuova molecola, oltre a ovviare ai meccanismi innati di resistenza batterica grazie alla diversità strutturale indotta.
Una tale strategia consente l’impiego di datate tipologie antibiotiche ancora ora, dopo decenni dalla loro scoperta, sebbene molte specie batteriche abbiano sviluppato resistenza clinica al precursore chimico. La spectinomicina, antibiotico scoperto 70 anni fa, sta generando nuovi analoghi semi-sintetici, persino destinati al trattamento della tubercolosi, contro la quale la spectinomicina fu il primo antibiotico ad essere impiegato ma in maniera fallimentare.
Da allora, nonostante il perfezionamento del regime di trattamento antitubercolare, questa malattia rimane una delle prime dieci cause di morte nel mondo con 1.4 milioni di morti ogni anno, 300.000 dei quali causati da isolati multiresistenti ai farmaci attualmente disponibili. Non sorprende dunque che la rivalutazione della terapia contro Mycobacterium tuberculosis sia uno degli obiettivi primari della comunità scientifica a livello mondiale.
Recentemente, la rivista Nature Medicine ha diffuso il lavoro di un gruppo di ricerca internazionale riguardante la progettazione di una nuova serie di analoghi semi-sintetici della spectinomicina: gli spectinamidi. Queste molecole sono annoverate tra le nuove frontiere della cura della tubercolosi multiresistente.
Tanto è vero che, in virtù di un nuovo disegno strutturale, gli spectinamidi sono in grado di eludere la resistenza dovuta all’incremento di espressione della pompa di efflusso Rv1258c. Questo meccanismo è altrimenti sfruttato da Mycobacterium tuberculosis resistente ai correnti regimi farmaceutici antitubercolari. Non esclusivamente tubercolosi.
Innumerevoli malattie infettive batteriche risultano ad oggi critiche da trattare a motivo dell’espansione della resistenza multifarmaco.
Le modificazioni chimiche della spectinomicina hanno consentito l’introduzione di analoghi ad attività ampio spettro. Degne di nota le Aminomethyl spectinomicine, le quali hanno recentemente dimostrato una promettente attività antimicrobica non solo contro ceppi multiresistenti di Streptococcus pneumoniae ma anche contro batteri impiegati come arma nel bioterrorismo di massa, Brucella spp., Burkholderia mallei, e Francisella tularensis, causanti rispettivamente brucellosi, morva e tularemia.
Nel mondo accademico, la scoperta di nuovi farmaci porta ottimismo ed entusiasmo. Tuttavia, le molecole di nuova scoperta sono destinate ad una drastica selezione imbutiforme lungo la tortuosa strada del processo di sviluppo farmaceutico che, nel caso degli antibiotici, può esitare in un vicolo cieco a causa dagli innumerevoli meccanismi di resistenza innata od acquisita che i batteri sono in grado di sfruttare, notoriamente associati all’uso sconsideratamente eccessivo degli antimicrobici stessi.
L‘Italia è il paese europeo che versa nella situazione più drammatica: più di 10 mila morti delle 33.000 registrate in totale in Europa, ovvero il più alto numero di decessi dovuti ad infezioni batteriche resistenti ai farmaci antibiotici. Il triste primato è stato presentato dall’Istituto Superiore di Sanità al VII Congresso Internazionale AMIT (Argomenti di Malattie Infettive e Tropicali) ed invoca per una presa di coscienza e di responsabilità collettiva, al fine di preservare il potere antibiotico e non vanificare l’enorme lavoro dei ricercatori di tutto il mondo impegnati in questo campo.

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