Nobel per la Medicina a un nuovo modo di combattere il cancro

James P. Allison e Tasuku Honjo vincono il Premio Nobel per la Medicina 2018. I due ricercatori sono stati premiati per il cambio di paradigma nella terapia del cancro. Allisson e Honjo sono riusciti a togliere i freni al sistema immunitario, in modo da scatenarlo senza remore contro il tumore, cercando al contempo di evitare che faccia danni al resto dell’organismo.
Francesco Aiello, 01 Ottobre 2018
Micron
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Biologia e Comunicazione della Scienza

This year’s #NobelPrize constitutes a landmark in our fight against cancer. The discovery made by the two Medicine Laureates takes advantage of the immune system’s ability to attack cancer cells by releasing the brakes on immune cells.

Con questo tweet e la consueta diretta web il Karolinska Institutet ha spiegato la scelta dei suoi 50 esperti di assegnare il Premio Nobel per la Fisiologia e Medicina 2018 all’immunologo statunitense James P. Allison e al giapponese Tasuku Honjo.
I due studiosi «hanno capito che si può stimolare il sistema immunitario per attaccare le cellule tumorali, un meccanismo di terapia assolutamente nuovo nella lotta ad un tipo di malattia che uccide ogni anno milioni di persone e che costituisce una delle più gravi minacce alla salute dell’umanità». Allisson e Honjo, con i loro studi, hanno aggiunto una nuova freccia alla lotta contro il cancro.
C’è chi studia infatti bersagli stabili nelle sue cellule per «sparargli» proiettili precisissimi e chi «punta» a suoi processi biochimici specifici per sabotarli (con anticorpi monoclonali e terapie target). C’è chi affina la precisione della radioterapia e l’efficacia della chirurgia o dei farmaci tradizionali. C’è poi chi cerca di «riconvertire» le cellule deviate, e chi prova come Allisson e Honjo a togliere i freni (che in sé sono utili) al sistema immunitario, in modo da scatenarlo senza remore contro il tumore, cercando al contempo di evitare che faccia danni al resto dell’organismo.
La proprietà fondamentale del nostro sistema immunitario è la capacità di discriminare il “self” da “non self”, in modo che i batteri, i virus e altri pericoli che invadono possano essere attaccati ed eliminati. Le cellule T, un tipo di globuli bianchi, sono i giocatori chiave in questa difesa. Le cellule T hanno mostrato di avere recettori che si legano a strutture riconosciute come “non self”, e queste interazioni attivano il sistema immunitario a impegnarsi in difesa. Ma sono necessarie anche proteine ​​addizionali che agiscono come acceleratori di cellule T per innescare una risposta immunitaria completa. Molti scienziati hanno contribuito a questa importante ricerca di base e hanno identificato altre proteine ​​che funzionano come freni sulle cellule T, inibendo l’attivazione immunitaria. Questo intricato equilibrio tra acceleratori e freni è essenziale per uno stretto controllo. Assicura che il sistema immunitario sia sufficientemente impegnato in attacchi contro microrganismi estranei evitando l’eccessiva attivazione che può portare alla distruzione autoimmune di cellule e tessuti sani.

SBLOCCARE IL SISTEMA IMMUNITARIO PER COMBATTERE IL CANCRO
A partire dagli anni ’90 James Allison, nel suo laboratorio dell’Università della California, ha iniziato a studiare una proteina transmembrana di una cellula T, chiamata proteina 4 associata alla cellula T citotossica (CTLA-4), interrompe la coattivazione e trasmette un segnale inibitorio alle cellule T, impedendo loro di dare una risposta efficace contro le cellule tumorali.
Era uno dei numerosi scienziati che avevano osservato che CTLA-4 funzionava come un freno alle cellule T. Altri gruppi di ricerca stavano sfruttando il meccanismo come bersaglio nel trattamento della malattia autoimmune. Allison, tuttavia, aveva un’idea completamente diversa. Era deciso di indagare se il blocco CTLA-4 era in grado disinnestare il freno delle cellule T e liberare il sistema immunitario per attaccare le cellule tumorali. I risultati sono stati spettacolari. I topi con cancro erano stati curati dal trattamento con gli anticorpi che inibivano il freno e sbloccavano l’attività delle cellule T antitumorali.  James Allison è stato il primo ad applicare questo approccio quando la comunità medica metteva in dubbio l’applicabilità e l’efficacia di questa strategia.
Nonostante lo scarso interesse dell’industria farmaceutica, Allison ha continuato i suoi intensi sforzi per sviluppare la strategia in una terapia per l’uomo. La procedura è stata approvata dalla FDA (Food and Drug Administration, USA) nel 2011. Gli studi iniziali erano stati condotti su pazienti affetti da melanoma, ma poiché la anti- CTLA-4 ha come bersaglio una molecola specifica del linfocita T e non una molecola tumore-specifica, sono stati condotti anche studi successivi che hanno dato risultati estremamente positivi in pazienti con tumori di tipo diverso, comprese le forme di cancro prostatico, polmonare, ovarico e pancreatico. Il lavoro di Allison con la CTLA-4 ha aperto un campo completamente nuovo chiamato “terapia dei checkpoint immunologici”.
Nel 1992, a pochi anni di distanza dagli studi di Allison, l’équipe guidata da Tasuku Honjo studiava PD-1. Determinato a svelare il suo ruolo, ha esplorato meticolosamente la sua funzione in una serie di eleganti esperimenti condotti per molti anni nel suo laboratorio all’Università di Kyoto. I risultati hanno mostrato che PD-1, simile a CTLA-4, funzionava come un freno a cellule T, ma con un meccanismo diverso. Negli esperimenti sugli animali, il blocco del PD-1 si è anche dimostrato una strategia promettente nella lotta contro il cancro, come dimostrato da Honjo e altri gruppi. Questo ha spianato la strada all’utilizzo di PD-1 come bersaglio nel trattamento dei pazienti. Ne è conseguito lo sviluppo clinico e nel 2012 uno studio chiave ha dimostrato una chiara efficacia nel trattamento di pazienti con diversi tipi di cancro. I risultati sono stati importanti, portando alla remissione a lungo termine e alla possibile cura in diversi pazienti con carcinoma metastatico, una condizione che in precedenza era stata considerata essenzialmente non trattabile.
Fino all’arrivo di queste scoperte, i progressi nello sviluppo clinico delle immunoterapie erano stati modesti: la terapia dei ‘checkpoint immunitari’, così è stata ribattezzata la nuova strada inaugurata da Honjo e Allison, ha d rivoluzionato il trattamento del cancro e cambiato radicalmente il modo in cui i clinici gestiscono oggi questa patologia.
«I due ricercatori hanno sostanzialmente intuito che esistono circuiti regolatori negativi da parte del sistema immunitario. Quando il sistema si attiva per eliminare per esempio virus o batteri, esprime proteine sulle membrane dei linfociti (CTLA-4) che si legano a un recettore che spegne l’attivazione dei linfociti T. Apparentemente non ha senso ma invece è importantissimo perché altrimenti avremmo linfociti continuamento attivati anche quando non c’è n’è più alcuna ragione. Si tratta di un meccanismo che ci evita un’infiammazione permanente. Da questa premessa Allison è partito per ipotizzare che bloccando l’interazione fra la proteina Ctla-4 e il suo recettore si sarebbe potuto de-attivare questo segnale di deattivazione del sistema immunitario. Lo ha fatto con un anticorpo monoclonale dimostrando che era effettivamente possibile mantenere un’attivazione del sistema immunitario per distruggere il tumore. Da qui si è arrivati ai primi farmaci usati a questo scopo nell’uomo nel 2011. Honjo, dal canto suo ha dimostrato la presenza di un’altra proteina, la Pd-1, e ha dimostrato che è in grado di mandare segnali negativi», ha spiegato dalle pagine del Corriere della Sera, Michele Maio, direttore del Centro di Immunoncologia dell’azienda ospedaliera universitaria Senese

UN NOBEL CHE VIENE DA LONTANO
Già nel 1909 uno dei padri dell’immunologia, il medico tedesco, premio Nobel, Paul Ehrlich, aveva ipotizzato che tra le varie funzioni del sistema immunitario vi potesse essere quella di monitorare la produzione cellulare dell’organismo ed eliminare quella porzione di cellule anomale prima della loro manifestazione clinica. Del cancro si sapeva ancora poco e l’idea di ‘sorveglianza immunitaria’ era lontana, eppure Ehrlich aveva chiaramente intuito i principi generali dell’immunoterapia e già nel 1906 aveva fondato la chemioterapia delle malattie infettive. La sua idea sperimentale partì dai coloranti, e riflettendo sul fatto che i coloranti si legano in modo specifico e colorano selettivamente i tessuti, immaginò di legare a queste sostanze chimiche dei veleni per disporre di “proiettili magici” (magic bullets), ovvero armi tossiche capaci di agire solo sulle cellule malate lasciando intatto l’organismo. Usando come modello sperimentale il batterio della sifilide, dopo anni di lavoro certosino in cui testò 605 differenti colori, Ehrlich trovò che l’agente infettivo veniva colorato e ucciso dal composto 606, il cui nome commerciale sarebbe diventato salvarsan, il primo agente di sintesi chemioterapico e antimicrobico della storia.
Il quadro concettuale di Ehrlich proveniva dai suoi precedenti studi immunologici centrati sulla specificità, simile a quel rapporto esclusivo che c’è tra una chiave e la sua serratura, che regola i rapporti tra gli anticorpi prodotti dalle cellule immunocompetenti e gli antigeni presenti negli agenti infettivi. La vaccinazione introdotta da Jenner negli ultimi anni del Settecento aveva dimostrato che l’organismo umano a seguito dell’inoculazione del vaiolo delle vacche era in grado di creare e memorizzare una riposta difensiva specifica contro l’agente infettivo umano capace di durare anni, tale cioè da immunizzare contro futuri ritorni epidemici.
A queste evidenze circa l’immunità acquisita attivamente, verso la fine dell’Ottocento si aggiunsero le ricerche di von Behring e Kitasato sulla immunità passiva offerta della sieroterapia, che dimostravano come per contrastare il tetano e la difterite si poteva inoculare in una persona a scopo preventivo o terapeutico siero proveniente da altri animali, ad esempio cavalli, che erano già stati immunizzati contro i due agenti infettivi. Sebbene la struttura molecolare degli anticorpi emergerà solo a partire dagli anni Sessanta, già nei primi anni del Novecento si era capito che l’immunità dipenda da sostanze dotate di riconoscimento specifico, memoria, trasferibilità in differenti organismi e che potevano prevenire, talvolta persino curare, diverse malattie infettive.
Non è un caso, quindi, che nello stesso periodo si tentò di usare la risposta anticorpale, ovvero la sieroterapia, contro il cancro. Nel 1895 vi provarono in Francia Héricourt e Richet e in Italia Salvati e de Gaetano che tentarono di trattare diverse forme tumorali con anticorpi anticancro. La comunità scientifica reagì positivamente all’idea, ma dopo poco l’interesse svanì per la pochezza dei risultati ottenuti. Fu necessario arrivare alla metà del Novecento quando dalla trapiantologia emersero le capacità repressive del sistema immunitario verso gli innesti di tessuto canceroso nelle cavie, suggerendo l’esistenza di antigeni specifici del cancro.
Fu l’immunologo australiano, premio Nobel, Frank M. Burnet che nel 1957 – non a caso lo stesso anno in cui propose la teoria della selezione clonale per la produzione anticorpale, che riorientò in chiave darwiniana l’intera immunologia – coniò il termine “sorveglianza immunologica” (immunological surveillance) per descrivere l’ipotesi di un ruolo sentinella di alcune cellule immunitarie (i linfociti) nel riconoscere ed eliminare quella piccola ma costante porzione di tessuti maligni (tumori primari spontanei, diremmo oggi) che proliferano nell’organismo come effetto fisiologico (darwiniano) della mutazione e diversità cellulare. Da quel momento, più o meno sottotraccia, gli studi sull’immunoterapia guadagnarono nuovo interesse.
Negli anni Sessanta e Settanta Lloyd Old e Donald Morton dimostrarono che inoculando in alcuni pazienti oncologici il vaccino BCG contro la tubercolosi, questo riattivava il sistema immune e  permetteva una significativa regressione, mentre negli anni Novanta fu l’uso di topi knock-out geneticamente modificati, nei quali cioè venivano represse alcune funzioni immunitarie, a manifestare una costante proliferazione tumorale dando definitivamente prova dell’esistenza della sorveglianza immunologica. Si capì, in particolare, che il ruolo di sentinella e repressore del cancro lo giocavano le cellule cosiddette effettrici, che affrontano e distruggono invasori e cellule alterate, come il linfociti B, T, le natural killer, ma anche – grazie agli studi di Rosenberg – proteine come l’interferone e la perforina capaci di aggredire selettivamente solo i tessuti tumorali.
Qualche anno prima, venne assegnato a Köhler e Milstein il Nobel per la scoperta degli anticorpi monoclonali, ovvero la possibilità di creare in laboratorio anticorpi con specificità per un singolo recettore (monovalenti), tale da poter essere costruiti e diretti verso specifici target cellulari, antigeni tumorali compresi, avverando quasi un secolo dopo la visione di Ehrlich sui proiettili magici. Köhler, oltretutto, svolge le sue ricerche come allievo e collaboratore di Niels Kay Jerne, un altro padre del pensiero immunologico del Novecento, che negli anni Settanta aveva elaborato un ipotesi innovativa, la teoria del network idiotipico, che da un lato ridava dignità, dopo anni di oblio, al ruolo difensivo dell’immunità innata e dall’altro immaginava le cellule del sistema immunitario come una rete interconessa, e in parte autoreattiva, in continua attività per poter sviluppare una costante sorveglianza delle anomalie dell’organismo.
È in questo generale contesto che subentrano le ricerche di James P. Allison e di Tasuku Honjo, ovvero sulla capacità del sistema immunitario di riconoscere, attaccare e quindi modificare le cellule tumorali e il loro sviluppo canceroso.
“Sfruttare le potenzialità del sistema immunitario è una svolta straordinaria: pensavamo che restasse passivo di fronte al cancro. Invece può giocare un grosso ruolo, – commenta su La RepubblicaStefano Vella, direttore del Dipartimento del Farmaco all’Istituto Superiore di Sanità – ma si ritrova molto spesso a essere imbavagliato. Riuscire a sciogliere le sue briglie ha già reso possibile aumentare la sopravvivenza di molte forme di tumore. E molto potrà ancora fare in futuro. Allison e Honjo sono riusciti proprio a regolare questo freno: è il principio scientifico su cui si basa l’immunoterapia”.

LE PREVISIONI? RIPASSARE NEL 2019
A uscire sconfitta anche in questa tornata è forse Crispr, ma non se la passano meglio dalle parti di Clarivate Analytics.  Secondo le previsioni dei loro esperti, infatti, il Nobel doveva essere conteso tra tre scienziati.
Il giapponese Minoru Kanehisa, dello Institute for Chemical Research alla Kyoto University, “per i suoi contributi alla bioinformatica, e in particolare per lo sviluppo della Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (Kegg). Seguito da Solom Snyder e gli studi sull’identificazione dei recettori di molti neurotrasmettitori e agenti psicotropi, tra cui quelli associati agli oppiacei. Il terzo papabile era l’italiano Napoleone Ferrara.
Anche quest’anno il nostro Paese inizia la settimana dei Nobel a mani vuote.
Gli scienziati italiani che hanno vinto il Nobel per la Medicina, su un totale di 214 dal 1901 a oggi, sono solo 6, di cui solo una è  donna. Nel 1906 ha vinto Camillo Golgi per le ricerche effettuate sulla struttura del sistema nervoso. Nel 1957 è stato il turno di Daniel Bovet per le sue scoperte sui composti sintetici, come il curaro.
Nel 1969 Salvador Luria per le scoperte del meccanismo di replicazione della struttura genetica del virus. Renato Dulbecco nel 1975 per le sue scoperte in materia di interazione tra virus tumorali e materiale genetico della cellula. Il successivo è andato a una donna, una delle dieci al mondo ad aver ricevuto questo importante riconoscimento. Si tratta di Rita Levi Montalcini premiata nel 1986 per la scoperta dei “fattori di crescita” del sistema nervoso. L’ultimo premio Nobel per la Medicina assegnato a un italiano (anche se naturalizzato americano) risale al 2007 e si tratta di Mario Capecchi, premiato per le scoperte pioneristiche riguardanti il sistema embrionale delle cellule staminali e la ricombinazione del DNA nei mammiferi.

IL PREMIO NOBEL HA ANCORA SENSO?
Ogni anno all’inizio di questa folle settimana, fatta di curiosità, speranze e delusioni, in molti si chiedono se sia ancora giusto e necessario il Premio. Una domanda che è diventata ancora più insistente all’indomani dello scandalo che ha colpito lo scorso anno l’Accademia di Svezia.
Forse il Premio Nobel, anche con scelte azzardate soprattutto quando si parla di quello dell’Economia, Pace e Letteratura, è diventato vittima del suo stesso successo.
Alimentando personalizzazione e celebrità dei suoi protagonisti,  – come scrive Massimiano Bucchi nel suo ultimo saggio – il premio avrebbe così contribuito a minare le basi originarie dello stesso riconoscimento e reputazione, quali competenza; attraverso l’esasperazione della visibilità, a negare, troppo palesemente, virtù scientifiche come l’umiltà e la modestia che sono il necessario contraltare istituzionale della celebrazione dell’individuo.
Queste considerazioni e sfide contemporanee, tuttavia, non rendono meno significativo il ruolo svolto dal premio nel costruire un’immagine della scienza e dello scienziato che stata ed è tuttora, dal punto di vista sociale e culturale, un punto di riferimento.
Attraverso il Nobel la scienza, entità astratta e poco familiare alla gran parte del pubblico, acquista un volto e un corpo e poi aiuta soprattutto i vincitori, non solo per la notorietà e il premio in denaro ma soprattutto grazie al prestigioso riconoscimento dell’Accademia di Svezia riescono a evitare “persino” le faccende domestiche come ha raccontato nel corso della premiazione del 1986 il chimico John Polanyi: “Vostra Maestà. Altezza Reale, Signori e Signori…Non conosco un altro posto dove i Principi si riuniscono per rendere omaggio alle molecole… Grazie a voi, le nostre mogli esitano almeno un istante prima di spedirci a lavare i piatti”.
Domani occhi puntati di nuovo su Stoccolma perché va in scena il Nobel della Fisica, con la speranza di vedere premiata dopo 50 anni una donna.

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