Parturient montes, nascetur ridiculus mus

Il lungo, complesso e inefficiente processo di sviluppo di nuovi farmaci può essere riassunto efficacemente da una breve favola di Esopo. Quella in cui lo scrittore greco narra dei proverbiali dolori di una montagna (di risorse), che purtroppo servono solo per dare alla luce un piccolo topolino. Uno studio digenetica dei tumori, apparso su Nature questa settimana, rivela come dirigere in modo ragionato le risorse utilizzate per sviluppare farmaci antitumorali. In sostanza, ricacciare Esopo nel mondo delle favole.
Thomas Vaccari, 18 Aprile 2019
Micron
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Università degli Studi di Milano Statale

 

Il lungo, complesso e inefficiente processo di sviluppo di nuovi farmaci può essere riassunto efficacemente da una breve favola di Esopo. Quella in cui lo scrittore greco narra dei proverbiali dolori di una montagna (di risorse), che purtroppo servono solo per dare alla luce un piccolo topolino. Uno studio di genetica dei tumori, apparso su Nature questa settimana, rivela come dirigere in modo ragionato le risorse utilizzate per sviluppare farmaci antitumorali. In sostanza, ricacciare Esopo nel mondo delle favole. Ma in questa storia, come vedremo, non c’è solo l’antica Grecia, ma anche un pizzico di Napoli e Torino, tanta Europa, un po’ di America e un paio di rivoluzioni tecniche.
Lo studio, condotto dai ricercatori del Wellcome Sanger Institute e dell’European Bioinformatics Institute di Cambridge, UK, fa uso di un’innovativa tecnica di editing del genoma e di analisi di imponenti quantità di dati per generare una mappa globale dei punti deboli delle cellule tumorali.
Evidenze molto simili sono state presentate contemporaneamente da un gruppo di ricercatori di Harvard, un fatto positivo che di solito suggerisce che quanto riportato sia veritiero. Nel dettaglio, gli europei hanno generato una serie di guide a RNA per veicolare Cas9, un microscopico bisturi che modifica il DNA, di cui abbiamo spesso scritto in passato. Così facendo, hanno diretto i loro microbisturi verso la maggior parte dei nostri geni per inattivarli in parallelo in 339 linee cellulari in coltura, quelle che di solito usiamo per studiare i tumori.
Qui entra in gioco la rivoluzione tecnica numero 1: mappe di questo genere se ne erano già fatte in passato ma mai inattivando i geni completamente, cosa che ora possiamo agilmente fare con CRISPR/Cas9. Ma analizzare uno ad uno i dati di milioni di campioni così ottenuti – allo scopo di capire quali sono necessari alla sopravvivenza e alla propagazione di un tumore – è chiaramente proibitivo. Qui entrano in scena Napoli e l’analisi al calcolatore di grandi quantità di dati (per gli iniziati la bioinformatica dei big data).
Sì, perché Francesco Iorio, lo scienziato del Sanger Institute che è riuscito a identificare i pochi aghi nel pagliaio, se così si vuol definire il set di geni essenziali per ciascun tipo di cellula tumorale, si è formato al Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM) di Pozzuoli, sotto la supervisione del bioinformatico Diego di Bernardo. Il trucco che ha usato si basa sul fatto che l’inattivazione di geni necessari al tumore tende a fare sparire le cellule che li portano. Perciò, determinando l’abbondanza di una certa guida si può capire quanto il gene che viene bersagliato sia necessario ad un determinato tipo di cellula tumorale.
Rivoluzione tecnica numero 2: per individuale l’abbondanza di migliaia di RNA bisogna leggerne la sequenza rapidamente e in parallelo. Ciò non era possibile fino che non abbiamo sviluppato tecniche per il sequenziamento ultraveloce di acidi nucleici (vengono raggruppate sotto il nome di “next generation sequencing” o “deep sequencing”). E Torino? Il gruppo di Livio Trusolino, dell’Istituto dei Tumori di Candiolo, ha contribuito allo studio dimostrando, con modelli animali che fungono da veri e propri avatar di pazienti oncologici, che uno dei geni identificati è strettamente necessario per lo sviluppo di tumori che presentano alti livelli di mutabilità, quella di solito dovuta a difetti nei meccanismi di riparazione del DNA. Gli americani sono giunti a conclusioni simili utilizzando vie in parte diverse che si sono focalizzate solo su tumori ad alta mutabilità.
In sintesi, ora sappiamo su quali geni dirigere l’attenzione per sviluppare nuovi farmaci antitumorali, specialmente nel caso di alcuni tumori ad alta mutabilità, che sono notoriamente parecchio resistenti alle terapie tradizionali.
Per contestualizzare il lavoro fatto e capirne l’importanza in abito biotecnologico, occorre sapere che per inventare un farmaco che non c’è, non solamente nel caso degli antitumorali, si devono generare, analizzare e infine saggiare migliaia di composti per averne qualcuno che supera la fase di ricerca preclinica. Alla quale seguono vari stadi si sperimentazione clinica, i cosiddetti trials, necessari per definire l’efficacia e l’assenza di tossicità di un potenziale farmaco.
Considerate che tale processo spesso è preceduto da anni di ricerche di base ed è seguito da un rigoroso iter di approvazioni. Il tutto si traduce in un gigantesco imbuto nel quale entrano in media diecimila composti e dopo 15-20 anni esce, quando si è fortunati, un solo farmaco, il proverbiale topolino. Quando va bene. Mentre quando va male capita di cestinare tutto, come successo più e più volte, anche recentemente, nel caso di potenziali terapie contro l’Alzheimer.
I costi per partorire il topolino, quindi, sono nell’ordine di qualche miliardo di euro. Non sono numeri precisi, ma fotografano una sfida tra le più ambiziose intraprese dall’uomo, una che continua a fornire globalmente non più di un paio di dozzine di nuovi farmaci all’anno. E i numeri sono in discesa.
Il lavoro di cui abbiamo parlato invertirà la tendenza? Non lo sappiamo. Ma è confortante sapere che esso scaturisce anche dalla decisione di istituire Open Target,  un consorzio pubblico-privato di cui diverse Biotech come GSK e Takeda, e vari centri di ricerca fanno parte, che unisce le forze rendere più efficiente la ricerca di terapie antitumorali.
Curiosamente, le risposte più certe alle domande della medicina moderna, partono sempre da un “sì, ma…?” dove il ma è spesso quello del dubbio (mah…), della prova che finisce in errore da cui è difficile ma necessario imparare, quello dello scetticismo costruttivo. Quello dell’ingegno e dell’intuizione, un atto creativo spesso seguito da frustrazioni e cocenti delusioni. Il processo è estenuante ma imprescindibile nella scienza. E non solo in quella che cerca di sviluppare farmaci sempre più efficaci per il cancro, un termine generico che sempre più identifica una miriade di malattie rare, ognuna diversa dall’altra.
Sì, ma (!) dobbiamo smettere di tirare a caso. Il processo di sviluppo di farmaci ancora oggi assomiglia troppo a quello con cui, per fare un esempio, i nostri antenati hanno scoperto come farsi passare il mal di testa. Assaggiavamo molte piante per poi fermarci al salice e al suo acido acetilsalicilico, trasformato poi in Aspirina. Fortunatamente continuiamo a costruire collettivamente un corpus di conoscenze biomediche e tecniche che ci permette di comprendere sempre più i meccanismi patologici, con sempre meno casualità. Non è un segreto e noi ricercatori lo sappiamo da tempo. Ora più che mai servono grandi visioni, uno sforzo di dialogo e comprensione tra saperi diversi e bisturi puntati sempre più verso l’obbiettivo. Altro che favole!

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