PFAS e vitamina D: facciamo chiarezza

Negli ultimi giorni sui media si sta parlando molto della Vitamina D. L’AIFA, con una nota, ha precisato che l’uso inappropriato negli adulti può dare fenomeni di tossicità, oltre ad aumentare i costi a carico del sistema sanitario nazionale. Inoltre, uno studio pubblicato su Endocrine rivela che le interazioni tra vitamina D e esposizione a sostanze perfluoalchiliche (PFAS), potrebbero favorire lo sviluppo dell’osteoporosi. Il tema è dunque di notevole interesse sia per gli operatori ambientali che per medici e operatori della sanità.
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Unità di Epidemiologia ambientale e registri di patologia, IFC CNR, Pisa
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Istituto Fisiologia Clinica Cnr - Pisa

Nelle ultime settimane la Vitamina D si è guadagnata spazio nei media per due motivi diversi:

– l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), ha precisato con Nota 96 la prescrizione a carico del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) dei medicinali con indicazione “prevenzione e trattamento della carenza di Vitamina D”, con l’obiettivo di limitarne l’uso inappropriato negli adulti, ricordando che l’assunzione in eccesso può dare fenomeni di tossicità, oltre ad aumentare i costi a carico del sistema sanitario nazionale;

– le interazioni tra vitamina D e esposizione a sostanze perfluoalchiliche (PFAS), sono state poste sotto accusa perché potrebbero favorire lo sviluppo dell’osteoporosi. La preoccupazione si è fatta strada dopo la pubblicazione di uno studio pilota italiano sulla rivista Endocrine che nel 24% dei 117 soggetti tra 18 e 21 anni esposti a PFAS si osservava una maggior frequenza di osteopenia e osteoporosi, rispetto al solo 10% tra i soggetti non esposti (Di Nisio et al. 2019).

Il tema è dunque di notevole interesse sia per gli operatori ambientali che per i medici e gli operatori della sanità. Al proposito ci sembra interessante dare conto dello studio sull’associazione tra i livelli serici di PFAS e quelli dei biomarcatori di vitamina D, pubblicato a marzo di quest’anno sulla rivista scientifica International Journal of Hygiene and Environmental Health (Etzel et al. 2019).

Si ricorda che la vitamina D è un ormone steroideo che viene acquisito dall’esposizione alla luce solare o attraverso la dieta e svolge un ruolo importante nella biologia ossea promuovendo l’assorbimento del calcio dall’intestino (Norman et al. 2008). Oltre al suo noto contributo alla salute muscoloscheletrica, i livelli alterati di vitamina D sono stati associati all’inizio e progressione dello stato di cancerogenesi, a malattie cardiovascolari, alla funzione immunitaria e ad esiti avversi della riproduzione (Feldman et al. 2014; Norman et al. 2014,  Prietl et al. 2013, Weinert et al. 2015).

Tra i molti fattori che influenzano i livelli circolanti di vitamina D, si cita la variazione dell’esposizione solare, la dieta, l’età e l’obesità (Tsiaras et al. 2011).L’omeostasi della vitamina D può essere anche influenzata dai cosiddetti interferenti endocrini grazie alla somiglianza strutturale della 1,25-idrossivitamina D [1,25(OH)D], metabolita attivo della vitamina D, con gli ormoni steroidei, così come il suo recettore nucleare è simile ai recettori degli ormoni steroidei e tiroidei (Norman et al. 1993 a,b).
Due studi su adulti e donne in gravidanza hanno infatti riportato associazioni inverse dei livelli urinari di bisfenolo A (BPA) e ftalati con quelli circolanti di 25-idrossivitamina D [25(OH)D], con alcune differenze nelle associazioni per genere e razza/etnia (Johns et al. 2016 e 2017).
Poiché evidenze recenti suggeriscono l’associazione dell’esposizione alle PFAS con alterazioni dei livelli degli ormoni steroidei e tiroidei, gli autori hanno ipotizzato che le PFAS possano interferire anche con il metabolismo della vitamina D (Lopez-Espinosa et al. 2016; Ballesteros et al. 2017; Lee et al. 2017).

Lo studio epidemiologico è stato condotto sui 7.040 soggetti di 12 anni o più reclutati dal programma di biomonitoraggio umano 2003-2010 dell’US-National Health and Nutrition Examination Survey statunitense (NHANES). È stata valutata la relazione tra i livelli serici delle quattro PFAS rilevate in più del 98% dei soggetti partecipanti (l’acido perfluoroottanoico (PFOA), l’acido perfluoroottansolfonico (PFOS), l’acido perfluoroesano-1-solfonico (PFHxS), l’acido perfluorononanoico (PFNA)) e quelli della 25(OH)D totale, considerando anche l’effetto di sesso, età, e etnia, il livello di istruzione e il reddito familiare, l’indice di massa corporeo, la cotinina serica (biomarcatore dell’esposizione al fumo di tabacco), l’uso di integratori di vitamina D e il periodo di analisi di sei mesi come proxy delle differenze stagionali di esposizione alla luce solare.
È stato osservato l’aumento di due volte dei livelli serici di PFOS associato ad un decremento della concentrazione di 25(OH)D, con associazioni significativamente più marcate per i soggetti bianchi non ispanici e per quelli di età superiore ai 60 anni. Per quanto concerne PFOA e PFNA, gli autori non hanno rilevato alcuna correlazione con la concentrazione totale di 25(OH)D.

La popolazione bianca non ispanica presenta generalmente livelli più elevati di vitamina D rispetto alle altre etnie sia per la pigmentazione della pelle, che può alterare la produzione di vitamina D (Harris 2006) sia per la presenza di differenti polimorfismi genetici dei recettori della vitamina D (Nelson et al. 2000), pertanto i livelli di 25(OH)D in tali soggetti sono più suscettibili di una diminuzione sensibile. D’altra parte, l’età più avanzata rappresenta un periodo in cui il rimodellamento osseo è più marcato e, come già riportato in alcuni studi recenti, le PFAS, interferendo con il metabolismo della vitamina D, possono determinare una riduzione della densità minerale ossea e conseguente osteoporosi (Khalil et al. 2016; Lin et al. 2014).

Pur considerando le limitazioni correttamente dichiarate dagli autori, resta il fatto che sono state osservate associazioni statisticamente significative tra livelli circolanti di PFAS e di vitamina D, e tali effetti sono modificati dall’età e dall’etnia. Sebbene ci sia la necessità di confermare i risultati ottenuti attraverso studi sperimentali ed epidemiologici di tipo prospettico, le indicazioni emerse sono importanti per chiarire gli impatti dell’esposizione a PFAS sul metabolismo endocrino e i conseguenti effetti indesiderati sul piano clinico.
A fronte della corretta indicazione dell’AIFA «La determinazione dei livelli di 25OHD non deve essere intesa come procedura di screening è NON è indicata obbligatoriamente in tutte le possibili categorie di rischio…», a scopi di ricerca e di monitoraggio in aree ad elevata contaminazione da PFAS, anche la misura dei livelli serici di Vitamina D appare un presidio di rilevante interesse.

Bibliografia citata:

Di Nisio A, et al. Perfluoroalkyl substances and bone health in young men: a pilot study. Endocrine. 2019 Sep 29.

Etzel TM, Braun JM, Buckley JP. Associations of serum perfluoroalkyl substance and vitamin D biomarker concentrations in NHANES, 2003-2010. Int J Hyg Environ Health. 2019; 222: 262-69.

Norman AW. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr. 2008; 88: 491S-499S.

Feldman D, Krishnan AV, Swami S, Giovannucci E, Feldman BJ. The role of vitamin D in reducing cancer risk and progression. Nat Rev Cancer. 2014; 14: 342-57.

Norman PE, Powell JT. Vitamin D and cardiovascular disease. Circ Res. 2014; 114:379-93.

Prietl B, Treiber G, Pieber TR, Amrein K. Vitamin D and immune function. Nutrients. 2013; 5:2502-21.

Weinert LS, Silveiro SP. Maternal-fetal impact of vitamin D deficiency: a critical review. Matern Child Health J. 2015; 19: 94-101.

Tsiaras WG, Weinstock MA. Factors influencing vitamin D status. Acta Derm. Venereol. 2011; 91: 115–24.

Norman AW, Hurwitz S. The role of the vitamin D endocrine system in avian bone biology. J Nutr. 1993; 123(2 Suppl): 310-6.

Norman AW, Okamura WH, Farach-Carson MC, Allewaert K, Branisteanu D, Nemere I, Muralidharan KR, Bouillon R.  Structure-function studies of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and the vitamin D endocrine system. 1,25-dihydroxy-pentadeuterio-previtamin D3 (as a 6-s-cis analog) stimulates nongenomic but not genomic biological responses. J Biol Chem. 1993; 268(19): 13811-9.

Johns LE, Ferguson KK, Meeker JD. Relationships Between Urinary Phthalate Metabolite and Bisphenol A Concentrations and Vitamin D Levels in U.S. Adults: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 2005-2010. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(11): 4062-9.

Johns LE, Ferguson KK, Cantonwine DE, McElrath TF, Mukherjee B, Meeker JD. Urinary BPA and Phthalate Metabolite Concentrations and Plasma Vitamin D Levels in Pregnant Women: A Repeated Measures Analysis. Environ Health Perspect. 2017; 125: 087026.

Lopez-Espinosa MJ, Mondal D, Armstrong BG, Eskenazi B, Fletcher T. Environ Health Perspect. 2016; 124(8): 1269-75.

Ballesteros V, Costa O, Iñiguez C, Fletcher T, Ballester F, Lopez-Espinosa MJ. Exposure to perfluoroalkyl substances and thyroid function in pregnant women and children: A systematic review of epidemiologic studies. Environ Int. 2017; 99:15-28.

Lee JE, Choi K. Perfluoroalkyl substances exposure and thyroid hormones in humans: epidemiological observations and implications. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2017; 22: 6-14.

Harris SS. Vitamin D and African Americans. J Nutr. 2006; 136: 1126-9.

Nelson DA, Vande Vord PJ, Wooley PH. Polymorphism in the vitamin D receptor gene and bone mass in African-American and white mothers and children: a preliminary report. Ann Rheum Dis. 2000; 59: 626-30.

Khalil N, Chen A, Lee M, Czerwinski SA, Ebert JR, DeWitt JC, Kannan K. Association of Perfluoroalkyl Substances, Bone Mineral Density, and Osteoporosis in the U.S. Population in NHANES 2009-2010. Environ Health Perspect. 2016; 124: 81-7.

Lin LY, Wen LL, Su TC, Chen PC, Lin CY. Negative association between serum perfluorooctane sulfate concentration and bone mineral density in US premenopausal women: NHANES, 2005-2008. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(6): 2173-80.

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