Radicali liberi, antiossidanti e fertilità maschile

di Eliana Pintus e José Luis Ros-Santaella Department of Veterinary Sciences, Faculty of Agrobiology, Food and Natural Resources, Czech University of Life Sciences Prague, Repubblica Ceca Secondo uno studio condotto da alcune università statunitensi, in collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità, si stima che a livello mondiale oltre 48 milioni di coppie siano sterili1. In un […]
29 Novembre 2018
Micron

di
Eliana Pintus e José Luis Ros-Santaella
Department of Veterinary Sciences, Faculty of Agrobiology, Food and Natural Resources, Czech University of Life Sciences Prague, Repubblica Ceca

Secondo uno studio condotto da alcune università statunitensi, in collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità, si stima che a livello mondiale oltre 48 milioni di coppie siano sterili1. In un terzo dei casi l’infertilità è dovuta all’uomo, in un altro terzo dei casi alla donna, e per il restante terzo ad una combinazione di fattori legati ad entrambi i sessi. Tra le innumerevoli cause dell’infertilità, un crescente numero di ricerche individua nello stress ossidativo una condizione comune a molti disturbi della sfera riproduttiva, inclusa l’infertilità idiopatica, nella quale non è possibile identificare una causa.

RADICALI LIBERI: COSA SONO E PERCHÉ SONO DANNOSI
Lo stress ossidativo è la condizione che si verifica quando la produzione di specie reattive dell’ossigeno supera i sistemi di difesa antiossidanti dell’organismo, danneggiando le cellule e provocandone persino la morte. Le specie reattive dell’ossigeno, tra cui si annoverano i ben noti radicali liberi, sono sostanze con un elevato potere ossidante dovuto alla presenza nella loro molecola di uno o più atomi di ossigeno. Per comprendere il potere ossidante dell’ossigeno è necessario fare riferimento brevemente alla regola dell’ottetto. Secondo tale regola, in generale, gli atomi sono energeticamente stabili quando nel loro livello energetico più esterno sono presenti 8 elettroni. Poiché nel livello energetico più esterno di un atomo di ossigeno sono presenti solo 6 elettroni, questi tenderà a sottrarre ad altre molecole gli elettroni necessari per completare l’ottetto. Questo processo è detto ossidazione. I radicali liberi sono sostanze estremamente instabili e pericolose in quanto presentano nel livello energetico più esterno un elettrone spaiato, rappresentato convenzionalmente da un punto “•” nella formula della molecola. Per acquisire stabilità energetica, i radicali liberi sottraggono elettroni ad altre molecole, modificandole e spesso danneggiandole. Le specie reattive dell’ossigeno includono pertanto radicali liberi come il radicale ossidrile (•OH), il monossido di azoto (•NO), l’anione superossido (•O⁻2), e molecole che non sono radicali liberi come il perossido di idrogeno (H2O2), l’acido ipocloroso (HClO) e l’ozono (O3). In condizioni normali, le cellule producono piccole quantità di specie reattive dell’ossigeno, necessarie per processi come la produzione di energia e la risposta immunitaria. Sostanze come il perossido di idrogeno (acqua ossigenata) e l’acido ipocloroso, note per il loro elevato potere disinfettante e antimicrobico, sono infatti fisiologicamente prodotte dalle cellule del nostro sistema immune per distruggere i microrganismi patogeni.
Anche gli spermatozoi sono capaci di produrre piccole quantità di specie reattive dell’ossigeno principalmente mediante i mitocondri, “centrali energetiche” per antonomasia della cellula. Nella fisiologia spermatica, la produzione di specie reattive dell’ossigeno svolge un ruolo fondamentale soprattutto durante il processo della fecondazione. Gli spermatozoi presenti nel seme dei mammiferi sono infatti incapaci di fecondare una cellula uovo o oocita a causa della presenza nel plasma seminale di fattori che impediscono allo spermatozoo di essere fertile.
Questi fattori sono detti “decapacitanti” in quanto inibiscono la capacitazione. La capacitazione degli spermatozoi è il primo di una serie di eventi che avvengono durante il transito nelle vie genitali femminili e grazie ai quali lo spermatozoo acquisisce la capacità di fecondare un oocita. Durante la capacitazione, complessi processi biochimici fanno sì che la membrana cellulare dello spermatozoo diventi più fluida e si fonda con quella sottostante dell’acrosoma, un organulo situato nella testa dello spermatozoo. Tale fusione permette il successivo rilascio degli enzimi contenuti nell’acrosoma, consentendo così allo spermatozoo di superare le barriere che lo separano dall’oocita ed infine fecondarlo. Durante questa fase, anche la motilità dello spermatozoo cambia e da rettilinea diventa curvilinea, con un caratteristico movimento “a stella” che facilita la penetrazione dell’oocita.
Il fenomeno della capacitazione venne descritto per la prima volta nel 1951 da due ricercatori indipendenti, Chang2e Austin3, ma fu solo nel 1993 che De Lamirande e Gagnon4scoprirono che l’anione superossido era in grado di indurre la capacitazione negli spermatozoi umani. Successivamente, anche altre specie reattive dell’ossigeno come il perossido di idrogeno ed il monossido di azoto si sono rivelate in grado di capacitare gli spermatozoi in altre specie animali.
Benché le specie reattive dell’ossigeno svolgano un ruolo importante nella fisiologia spermatica, diversi fattori (ad esempio età, alcool, fumo, radiazioni ionizzanti) e condizioni patologiche (ad esempio cancro, diabete, obesità, infezioni) aumentano la loro concentrazione al di sopra dei livelli fisiologici, provocando lo stress ossidativo. Come noi, anche gli animali selvatici e domestici sono esposti ad una serie di contaminanti ambientali (pesticidi, metalli pesanti come il piombo, derivati del petrolio come il benzene) che possono generare stress ossidativo e alterare le loro performance riproduttive. Uno studio condotto in Spagna ha rivelato che i cervi provenienti da aree circostanti miniere di piombo (risalenti all’epoca romana ed attive fino alla fine degli anni 80) presentavano elevati livelli di stress ossidativo e una ridotta qualità del seme5.
A differenza delle altre cellule dell’organismo, gli spermatozoi sono particolarmente sensibili ai danni causati dallo stress ossidativo a causa delle loro limitate difese antiossidanti e dell’alto contenuto di acidi grassi polinsaturi presenti nelle loro membrane. Secondo indagini statistiche, il 30-40% degli uomini infertili mostra nel plasma seminale concentrazioni elevate di specie reattive dell’ossigeno, prodotte principalmente dai globuli bianchi e dagli spermatozoi anormali o immaturi, entrambi reperti di frequente riscontro nell’eiaculato umano. È da notare che anche le procedure di laboratorio, necessarie per la crioconservazione del seme o per la fecondazione in vitro, possono generare condizioni di stress ossidativo in quanto richiedono la diluizione e il lavaggio delle cellule. Per poter realizzare una fecondazione in vitroè necessario infatti rimuovere il plasma seminale ed i fattori decapacitanti in esso contenuti. Recentemente, un team di ricercatori australiani ha scoperto che alcuni medium di coltura, usati per la preparazione degli spermatozoi per la fecondazione in vitro, presentavano concentrazioni di ferro e rame tali da promuovere la produzione di specie reattive dell’ossigeno e danneggiare il DNA delle cellule spermatiche6.
Oltre al DNA, anche le proteine e i lipidi sono bersaglio dell’attacco delle specie reattive dell’ossigeno. Gli spermatozoi così danneggiati presentano una ridotta motilità, vitalità e integrità del DNA, che si traduce in una minore fertilità (Figura 1). Si ritiene che persino alcune malattie genetiche possano essere dovute ad una mancata riparazione del DNA paterno nelle fasi immediatamente successive alla fecondazione7.

Figura 1 Schema riassuntivo degli effetti negativi dello stress ossidativo nella fertilità maschile.

Al fine di ridurre gli effetti deleteri dello stress ossidativo, numerose sostanze antiossidanti sono fisiologicamente presenti nel plasma seminale e nelle cellule spermatiche. Le principali difese antiossidanti del seme sono costituite da enzimi (come la superossido dismutasi e la catalasi) e sostanze non enzimatiche (come la vitamina C e la vitamina E). Altre sostanze che possono essere introdotte nell’organismo mediante la dieta e che, potenziando i sistemi di difesa antiossidanti dell’organismo, hanno rivelato effetti benefici sulla fertilità sono: il licopene (presente ad esempio nei pomodori), lo zinco (abbondante nelle ostriche, legumi e frutta secca), il selenio (presente ad esempio nel pesce e nei cereali) e l’acido folico (presente nelle verdure, nei legumi e nella frutta secca)8.
Al fine di limitare i danni provocati dallo stress ossidativo, esiste un crescente interesse verso l’impiego degli antiossidanti nelle tecnologie di riproduzione assistita. Numerosi studi indicano ad esempio che l’aggiunta degli antiossidanti nei medium di coltura utilizzati per la crioconservazione del seme possa limitare i danni cellulari provocati dal congelamento. Ciononostante, anche le sostanze antiossidanti in elevate concentrazioni possono essere deleterie per le cellule spermatiche in quanto creano uno stress riduttivo, condizione in cui i livelli di specie reattive dell’ossigeno sono minimi o assenti. A tal proposito, uno studio dimostra che la vitamina C e la vitamina E se applicate da sole possono ridurre la percentuale di spermatozoi con DNA danneggiato, mentre incrementano tale parametro se usate in combinazione9.
In conclusione, le specie reattive dell’ossigeno rappresentano per gli spermatozoi una lama a doppio taglio, in quanto il delicato equilibrio che regola la loro produzione ed eliminazione gioca un ruolo fondamentale nella vita e nella morte di queste cellule10.

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