Scoperto l’equilibrio del centromero, la “materia oscura” del DNA

Un po' di luce arriva sulla "materia oscura" del DNA che costituisce la culla dei tumori. Si tratta del centromero, una zona finora in gran parte misteriosa per gli scienziati poiché difficilmente visualizzabile. Adesso però, grazie ad uno studio appena pubblicato sulla rivista “Nature Cell Biology”, la ricerca sul centromero fa un grande passo in avanti. Ne abbiamo parlato con Vincenzo Costanzo dell’Istituto FIRC di Oncologia Molecolare di Milano e coordinatore dello studio.
Giuseppe Nucera, 26 Maggio 2016
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Si tratta della regione meno esplorata del DNA ma che riveste un’importanza fondamentale poiché è qui che si originano molti dei tumori solidi e patologie genetiche come la Sindrome di Down: è il centromero, la struttura che si trova all’incrocio dei cromosomi. Per la prima volta viene chiarita la struttura e la composizione di questa regione cromosomica avvalendosi di sofisticate tecnologie come la proteomica e la microscopia elettronica. La struttura del centromero era ancora un mistero per gli scienziati, e il suo funzionamento è stato inaccessibile per oltre 50 anni: questa zona è infatti formata da tantissime sequenze di DNA ripetute centinaia di volte, che occupano un’area del cromosoma sconfinata se paragonata ai singoli geni normalmente studiati nei laboratori.
È come confrontare la lunghezza totale di 1.000 treni rispetto a un’automobile: gli scienziati non capivano perché l’evoluzione si portasse dietro un simile fardello.
Lo studio, pubblicato su Nature Cell Biology, condotto dall’Istituto FIRC di Oncologia Molecolare di Milano finalmente squarcia il velo di questa materia oscura. Gli scienziati italiani hanno osservato e dimostrato, per la prima volta, come il centromero si protegge dalle alterazioni genetiche che possono formarsi durante la duplicazione dei cromosomi.
S’inaugura per il DNA una fase di conoscenza più approfondita e al tempo stesso si apre la strada per l’affinamento delle terapie chemioterapiche.
Per comprendere il fascino e il valore di questa ricerca abbiamo intervistato il coordinatore dello studio, Vincenzo Costanzo che dirige il laboratorio dedicato al metabolismo del DNA dell’Istituto FIRC di Oncologia Molecolare di Milano.

Nel commentare la scoperta ha detto che “quando avete osservato il meccanismo del centromero c’è stato un susseguirsi di ‘wow!’ per la grande quantità di risultati osservati. Perché tanto stupore?
Non ci aspettavamo una serie di cose. Prima di tutto che il centromero, pur essendo una zona così stabile, accumula proteine che normalmente sono chiamate per il riparo del DNA.  Grazie a studi di proteica siamo riusciti a capire quali proteine si legano alle sequenze di DNA del centromero  e abbiamo dimostrato che le sequenze centromeriche fungono da fattore di attrazione per queste proteine. È possibile, quindi, che la stabilità dei centromeri sia data proprio da particolari e forti meccanismi di riparo.
Il secondo “wow!” è stato scoprire che una regione così ripetuta, non attivi i checkpoint, ossia il sistema di monitoraggio della replicazione, mentre ci si aspettava che fosse esattamente il contrario: ossia un forte attivazione dei controlli durante la fase di replicazione del DNA. All’interno del centromero si formano delle strutture super avvolte, come i nodi che si generano quando allunghiamo il filo della cornetta del telefono, che in qualche modo proibiscono, ossia inibiscono, l’apertura della doppia elica e prevengono l’attivazione del sistema di monitoraggio in fase di replicazione.
Questa osservazione è in comune con un’altra tipologia di sequenza ripetuta, il telomero, ossia la regione terminale del cromosoma, osserviamo esattamente la stessa cosa: non avviene alcuna attivazione dei sistemi di monitoraggio del riparo.
Questo probabilmente perché le sequenze ripetute hanno un problema intrinseco nell’essere replicate, cioè, se si attivasse il sistema di monitoraggio non si replicherebbero mai. Quindi in qualche modo devono silenziare i controlli e devono organizzarsi in modo diverso.
Quello che abbiamo ipotizzato è che la replicazione avviene in maniera spedita senza che si attivi questo sistema di monitoraggio; però in compenso esistono dei fattori di riparo che si attivano nel caso in cui qualcosa vada storto. C’è un equilibrio tra tolleranza e momento del riparo, tutto ciò per consentire la presenza di questa struttura che ha un vantaggio durante la segregazione cromosomica.

Quali sono state le difficoltà nel studiare la «materia oscura» del DNA?
Come tutti sanno la cromatina è molto compatta; inoltre è una zona difficile da studiare dal punto di vista della sequenza genetica, essendo questa molto ripetuta. I dati di sequenza non sono così chiari, non facilmente osservabili. Questo perché la maggior parte dei sequenziatori funziona attraverso un’osservazione frammentata: ossia vengono fatte delle piccole sequenze, massimo di 400 o 500 basi, e solo in seguito viene ricostruita la sequenza totale allineando la testa e la coda di ogni pezzetto di DNA sequenziato. Ma se il DNA è molto ripetuto, il sequenziamento è quasi impossibile da fare. Per questo il centromero è ancora una materia oscura.
Ma una nuova possibilità viene dai sequenziatori di ultima generazione che si basano su una lettura continua su tutta la lunghezza di una singola fibra di DNA. Grazie a questi nuovi strumenti è possibile studiare come sono organizzate queste copie multiple di sequenze ripetute e se esse presentano elementi genetici particolari. Ecco il punto fondamentale: dobbiamo capire quali sono i fattori che danno stabilità e quali instabilità alla replicazione del DNA.

Dall’universo al DNA, si parla sempre di materia oscura. Cosa caratterizza la scoperta dell’ignoto nel codice della vita?
Quello che è chiaro nella genomica è che esistono molte regioni del DNA che si stanno appena iniziando a conoscere e che sono, appunto, queste strutture caratterizzate da materiale genetico ripetuto. Pensiamo che nel futuro ci saranno sempre più scoperte, parallelamente allo sviluppo e al raffinamento delle tecnologie utili all’osservazione.

La scoperta di come il centromero si protegga dalle alterazioni genetiche come influenzerà le cure oncologiche? La chemioterapia assumerà un nuovo valore?
Diciamo che siamo solo all’inizio, in quanto stiamo cercando di traslare questi studi sulle cellule tumorali per capire se avviene anche qui la stessa procedura di riparazione. Questa scoperta potrebbe aiutarci a capire come si potrebbe aumentare l’efficacia dei chemioterapici che agiscono su meccanismi di divisione cellulare e replicazione del DNA.
Un’altra importante patologia che potrebbe essere analizzata alla luce di questi dati è la sindrome di Down, che potrebbe dipendere da problemi di stabilità del centromero del cromosoma 21, la cui mancata disgiunzione comporta l’acquisizione di un cromosoma, che oltre a provocare ben noti problemi di sviluppo potrebbe predisporre i piccoli soggetti a sviluppare leucemie acute.

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