Vuoi rimanere giovane? Uccidi le cellule zombie!

L'uccisione di cellule senescenti ma che rifiutano di morire per conto proprio si è rivelata una potente strategia anti-invecchiamento nei topi. Ora sta per essere testata anche sugli esseri umani. Numerose aziende biotecnologiche e farmaceutiche hanno infatti avviato programmi di sperimentazione di farmaci – cosiddetti senolitici – che hanno il compito di uccidere le cellule senescenti nella speranza di invertire o almeno prevenire i danni dell'età.
Laura Mosca, 22 Novembre 2017
Micron
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Biologia Molecolare

L’uccisione di cellule senescenti ma che rifiutano di morire per conto proprio si è rivelata una potente strategia anti-invecchiamento nei topi. Ora sta per essere testata anche sugli esseri umani. Numerose aziende biotecnologiche e farmaceutiche hanno infatti avviato programmi di sperimentazione di farmaci – cosiddetti senolitici – che hanno il compito di uccidere le cellule senescenti nella speranza di invertire o almeno prevenire i danni dell’età.
Nel novembre 2011, Jan van Deursen, professore di biochimica e biologia molecolare alla Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, co-fondò, insieme all’imprenditore biotech Nathaniel David, l’azienda Unity Biotechnology di San Francisco, California. Nella homepage della company biotech troviamo promesse e obiettivi aziendali: “INVECCHIARE DIVERSAMENTE – Immagina un futuro in cui invecchi, ma senza le malattie che i tuoi genitori manifestano. Un futuro in cui invecchiare non è doloroso. Alla Unity, progettiamo terapie che prevengono, arrestano o invertono le malattie legate all’invecchiamento. I nostri farmaci sono progettati per allungare la salute, la quantità di tempo che vivi in buona salute”. E ancora “MIRARE ALLE ORIGINI – Quando la popolazione mondiale degli ultrasessantenni raddoppierà raggiungendo i due miliardi nel 2050, uno uomo su quattro sarà vecchio. Storicamente, la vecchiaia significa artrite, malattie cardiache, insufficienza renale, perdita della vista e dell’udito. Stiamo studiando meccanismi fondamentali alla radice delle malattie legate all’età. I nostri farmaci renderanno molte conseguenze debilitanti dell’invecchiamento rare come la poliomielite”. “DAI MECCANISMI AI FARMACI – Il nostro obiettivo iniziale alla Unity è quello di eliminare selettivamente le cellule senescenti. La senescenza cellulare è una sorta di ‘freno di emergenza’ biologico che la cellula usa per smettere di dividersi. È un importante meccanismo anti-tumorale, perché impedisce alle cellule di moltiplicarsi fuori controllo. Ma dopo che questo ‘freno’ è stato tirato, le cellule senescenti rimangono nel corpo, accumulandosi con l’età. E a differenza delle normali cellule, queste cellule secernono molecole infiammatorie che danneggiano le cellule e i tessuti vicini. La Unity ha dimostrato in modelli animali che eliminare selettivamente le cellule senescenti inverte o impedisce una vasta gamma di malattie, tra cui l’osteoartrite, l’aterosclerosi, le malattie degli occhi e le malattie renali”. SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA – I nostri farmaci senolitici mirano a individuare vulnerabilità uniche nelle cellule senescenti, permettendoci di eliminarle dal corpo umano lasciando inalterate le cellule normali. Abbiamo programmi pre-clinici in malattie infiammatorie dell’articolazione e oftalmologia”.

DALLA FICTION ALLA REALTÀ
Sembra di essere stati catapultati in un libro di Michael Crichton e invece è la realtà: la Unity condurrà nei prossimi due anni e mezzo, diverse sperimentazioni cliniche trattando pazienti con osteoartrite, patologie oculari e malattie polmonari. L’azienda ha inoltre costruito un grande atlante che annota quali cellule senescenti sono associate ad una determinata malattia, eventuali debolezze relative a specifiche tipologie di cellule e come sfruttare quei difetti, oltre alla chimica necessaria per creare il farmaco giusto per un particolare tessuto. Non c’è dubbio che per diverse indicazioni, dovranno essere sviluppati differenti tipi di farmaci.
Nel frattempo i test di laboratorio sui topi stanno collezionando risultati incoraggianti: l’anno scorso, il laboratorio di van Deursen ha dimostrato che l’uccisione di cellule senescenti in topi normalmente invecchiati ha rallentato il deterioramento degli organi associati all’età, tra cui il rene e il cuore ed esteso la vita media mediana degli animali di circa il 25%.
Alla Mayo Clinic, il geriatra James Kirkland sta attivando invece una serie di trial dimostrativi che utilizzano i senolitici contro alcuni disturbi legati all’età. Kirkland, insieme ai collaboratori del Sanford Burnham Medical Research Institute di La Jolla, in California, tentarono inizialmente uno screening ad alta risoluzione per identificare rapidamente un composto in grado di uccidere le cellule senescenti. Si resero subito conto però che era un compito veramente arduo capire se un farmaco stava colpendo cellule sane o senescenti, perciò, dopo parecchi tentativi andati a vuoto, decisero di tentare un’altra strada.
Le cellule senescenti attivano meccanismi protettivi per sopravvivere nel loro stato “zombie”, così Kirkland, in collaborazione con Laura Niedernhofer e colleghi dello Scripps Research Institute di Jupiter, in Florida, cominciò a studiare quei meccanismi, identificando sei percorsi di segnalazione che impediscono la morte cellulare e che le cellule senescenti attivano per sopravvivere. Si concentrarono quindi sulla ricerca di molecole in grado di ostacolare quei percorsi. All’inizio del 2015, il team identificò i primi farmaci senolitici: Dasatinib, un chemioterapico approvato dalla FDA che elimina i progenitori umani delle cellule adipose divenute senescenti e la quercetina, un flavonoide derivato dalle piante che viene utilizzato come integratore alimentare e che riconosce e colpisce specificamente le cellule endoteliali umane tra gli altri tipi di cellule. I ricercatori hanno dimostrato che la combinazione delle due molecole – che funzionano meglio insieme che separatamente – allevia una serie di disturbi legati all’età nei topi.
Nello stesso anno, Daohong Zhou, professore di Scienze Farmaceutiche presso la University of Arkansas for Medical Sciences a Little Rock, ha identificato un composto senolitico ora conosciuto come Navitoclax, che inibisce due proteine della famiglia BCL-2 note per il loro ruolo nella sopravvivenza cellulare.
Ad oggi sono noti 14 senolitici descritti in letteratura, tra cui piccole molecole, anticorpi e un peptide, identificato nel marzo di quest’anno, in grado di attivare un percorso di morte cellulare nelle cellule senescenti ripristinando così la lucentezza della pelliccia e la forma fisica nei topi invecchiati. I farmaci identificati finora intervengono ciascuno su un particolare aspetto della cellula senescente; si ritiene perciò che per contrastare le diverse malattie legate all’invecchiamento sarà necessario assumere contemporaneamente più tipologie di senolitici. Considerando che ogni cellula senescente potrebbe avere un modo diverso di proteggersi, la difficoltà maggiore sarà quella di trovare la più efficace combinazione di farmaci che ne garantisca l’eliminazione.
Nonostante tutti gli ostacoli che presentano, i farmaci senolitici hanno diverse attrattive. Gli studiosi ritengono infatti che, per prevenire o ritardare le malattie dovute all’invecchiamento, potrebbe essere sufficiente eliminare le cellule senescenti solo periodicamente, ad esempio una volta all’anno, quindi il farmaco rimarrebbe nell’organismo solo per un breve periodo. La somministrazione ristretta a intervalli di tempo limitati avrebbe il vantaggio di ridurre la probabilità di effetti collaterali, consentendo ai soggetti interessati di prendere i farmaci solo in buone condizioni di salute. Un altro aspetto a favore dei senolitici è rappresentato dal fatto che essi potrebbero essere somministrati localmente: l’azienda Unity intende iniettare i composti direttamente all’interno del tessuto malato, come ad esempio un articolazione del ginocchio nel caso dell’osteoartrosi o sul retro dell’occhio per individui affetti da degenerazione maculare legata all’età. Inoltre, a differenza del cancro, in cui una singola cellula rimanente può innescare un nuovo tumore, non c’è bisogno di uccidere ogni cellula senescente in un tessuto: gli studi sul topo suggeriscono che eliminarne la maggior parte è sufficiente a fare la differenza. Infine, i farmaci senolitici sopprimeranno solamente le cellule senescenti presenti al momento della somministrazione senza incidere né impedire la formazione di tali cellule in futuro; in questo modo viene mantenuto il ruolo di protezione anti-tumorale della senescenza.
Tuttavia i vantaggi sopra elencati non hanno convinto ancora del tutto l’intera comunità scientifica sui poteri benefici dei senolitici; molti ritengono che l’invecchiamento sia un processo biofisico inesorabile che non può essere alterato semplicemente eliminando le cellule senescenti. Allo stesso modo, i ricercatori sul campo insistono sul fatto che nessuno dovrebbe assumere questi farmaci fino a quando non saranno completati i test di sicurezza per l’uomo. Nei roditori, i composti senolitici hanno dimostrato di ritardare la guarigione delle ferite, e potrebbero esserci ulteriori effetti collaterali. Ma continuare con le sperimentazioni resta comunque il miglior modo di rispondere ai quesiti biologici fondamentali permettendoci di comprendere realmente l’invecchiamento e come possiamo interferire con esso e trarne giovamento.

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