Antibiotico resistenza: il gene mcr-1 di resistenza alla colistina sbarca anche in USA

Negli ultimi giorni si è parlato molto del caso di un batterio resistente agli antibiotici identificato per la prima volta su una paziente di 49 anni della Pennsylvania. La scoperta negli Stati Uniti non è da sottovalutare e solleva qualche preoccupazione. Marina Cerquetti dell’Istituto Superiore di Sanità, ci aiuta a delineare un quadro preciso della situazione.
Laura Mosca, 04 Giugno 2016
Micron
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Biologia Molecolare

26 aprile 2016 una donna di 49 anni si presenta presso una clinica della Pennsylvania con sintomi riconducibili a una infezione del tratto urinario. Il battere E.coli MRSN 388634 isolato dalle urine della donna viene subito trasmesso al laboratorio di microbiologia clinica del Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC), dove il test di sensibilità indica un fenotipo di multi-resistenza agli antibiotici. Selezionato per la prova di sensibilità alla colistina, risulta avere i livelli più alti di MIC, la concentrazione minima inibitoria, cioè la più bassa concentrazione di antibiotico capace di inibire la crescita di un batterio, con un valore di 4μg/ml (tutti gli altri avevano MIC ≤ 0,25 μg/ml). L’analisi di sequenziamento completo del genoma eseguita con la tecnica del Whole Genome Sequencing (WGS) su E.coliMRSN 388634 rivela la presenza di ben 15 geni di resistenza agli antibiotici distribuiti su due plasmidi.
La scoperta, pubblicata recentemente dalla rivista Antimicrobial Agents and Chemotherapy, rappresenta il primo rapporto di mcr-1 negli Stati Uniti; è attualmente in corso una continua sorveglianza per determinare la reale frequenza di questo gene negli USA.
La recente scoperta del gene mcr-1, inserito in un plasmide e resistente anche alla colistina, antibiotico che fino ad oggi rappresentava l’ultima risorsa nella lotta contro le infezioni da batteri Gram-negativi, annuncia la comparsa di batteri pan-drug resistent(PDR), cioè batteri resistenti a tutti gli antibiotici di tutte la classi testate. Il gene è stato trovato principalmente in Escherichia coli, ma è stato identificato anche in altri membri della famiglia delle Enterobacteriaceae da campioni prelevati da esseri umani, animali, alimenti e ambientali in tutti i continenti.
Marina Cerquetti, primo Ricercatore del Dipartimento Malattie Infettive, Parassitarie ed Immuno-mediate dell’Istituto Superiore di Sanità di Roma, ci aiuta a delineare un quadro preciso della situazione: “Il gene mcr-1 di resistenza alla colistina è importante soprattutto per i batteri Gram-negativi che sono già di per sé multi-resistenti a beta-lattamici incluse le cefalosporine a largo spettro di III e IV generazione, spesso a ciclofloxacina, agli aminoglicosidi e ultimamente anche ai carbapenemi. Nei pazienti con infezioni da batteri multi-resistenti è stato recentemente ripreso l’utilizzo delle polimixine, una classe di antibiotici della quale fa parte anche la colistina.
Le polimixine sono già note da tempo ma il loro utilizzo era stato quasi del tutto abbandonato a causa della neuro- e nefrotossicità ed esse correlata; negli ultimi tempi sono state riprese in considerazione come ultima risorsa per combattere i batteri Gram-negativi resistenti anche ai carbapenemi oltre a tutti gli altri antibiotici testati.”
In realtà la resistenza alla colistina è nota da tempo ma finora era mediata da mutazioni cromosomiche e non era mai stato riportato un trasferimento genico orizzontale.
Nel novembre del 2015 un gruppo di ricercatori cinesi e britannici pubblicò sulla rivista scientifica The Lancet Infection Disease il ritrovamento del gene mcr-1di resistenza alla colistina localizzato su di un plasmide e quindi facilmente trasferibile da un batterio all’altro. Gli autori annunciarono di averlo riscontrato su persone, animali e carne in diverse aree della Cina e lanciarono l’allarme alla comunità scientifica: anche se riscontrato in Cina MCR-1 potrebbe emulare altri meccanismi di resistenza globale.
Gli studiosi cinesi sottolinearono l’urgenza di un’azione globale coordinata nella lotta contro i batteri Gram-negativi PDR. Da allora il meccanismo MCR-1 è stato identificato in altri 20 paesi in tutto il mondo.
“Il gene mcr-1 è stato ricercato anche con analisi retrospettive – prosegue Cerquetti – sottoponendo ad indagini accurate le collezioni di campioni preservate a scopo di ricerca o clinico e nei database di batteri già sottoposti a sequenziamento completo. Esso è stato identificato in campioni sia animali che umani sia clinici che portatori sani ed anche in campioni alimentari sempre di origine animale, prevalentemente in associazione ad E.coli più che ad altri enterobatteri.
Nell’aprile 2016 un gruppo di ricercatori delle Università di Firenze, Siena e degli Ospedali Careggi di Firenze e Manzoni di Lecco, coordinato da Gianmaria Rossolini pubblicò il ritrovamento del gene mcr-1 in E.coli per la prima volta anche in Italia.”
“L’ipotesi più probabile” – ci spiega Cerquetti – “è che esista un reservoir di batteri resistenti alla colistina negli animali da reddito poiché finora questo antibiotico è stato poco utilizzo nell’uomo se non come ultima risorsa a causa della sua tossicità ma è stato invece largamente sfruttato negli allevamenti intensivi sia a livello preventivo che terapeutico. Analizzando nello specifico tutti i lavori scientifici relativi al ritrovamento del gene mcr-1 si può notare che esso è stato identificato sempre su plasmidi diversi perciò si ipotizza che si sia diffuso con eventi genici separati e indipendenti in aree geografiche diverse. Il fatto che il gene mcr-1 sia integrato in un plasmide lo rende certamente trasferibile, ma poiché non è stato identificato sempre nello stesso plasmide e associato ad altri geni di resistenza sempre differenti ci porta a domandarci quanto sia stabile ciascuno di quei plasmidi.”
“L’allarme che si è generato a livello globale è sicuramente più che giustificato ma i recenti dati di laboratorio ricavati dall’analisi di campioni retrospettivi ci dicono che la resistenza non si è sviluppata ora, ma potrebbe essersi manifestata già una decina di anni fa e forse più. Evidentemente era già presente e non si era diffusa o comunque finora non si era ravvisato un trend di aumento. In riferimento al lavoro italiano di Rossolini e colleghi, anche in quel caso si ritiene che i ceppi di E.coli resistenti a colistina stiano circolando nel nostro Paese almeno dal 2013.”
Finora in Italia non sono stati trovati casi di resistenza estrema analoghi a quello statunitense. Benché nel nostro Paese la resistenza ai carbapenemi risulti sicuramente più alta che in altri Paesi europei, le misure che si stanno prendendo a livello sanitario sia come isolamento dei pazienti che come buone norme di comportamento sembrano essere abbastanza efficaci nel contenere la situazione.

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