Correggere il genoma negli embrioni umani: tra entusiasmo scientifico ed implicazioni etiche

La notizia è di qualche giorno fa: per la prima volta negli Stati Uniti un team di ricercatori ha utilizzato il sistema di correzione genica CRISPR-Cas9 per correggere una mutazione patologica in decine di embrioni umani vitali non destinati all’impianto. Un altro grande risultato per l’editing genomico ma ci sono alcuni problemi che devono essere dibattuti e risolti. Non solo di carattere scientifico ma anche etici e sociali.
Laura Mosca, 10 Agosto 2017
Micron

Per la prima volta negli Stati Uniti un team di ricercatori, in collaborazione con colleghi cinesi e coreani, ha utilizzato il sistema di correzione genica CRISPR-Cas9, una tecnica che consente di apportare modifiche precise ai genomi con relativa facilità, per correggere una mutazione patologica in decine di embrioni umani vitali non destinati all’impianto. Lo studio, pubblicato il 2 agosto su Nature, aveva come obiettivo la mutazione del gene MYBPC3 che provoca l’ispessimento del muscolo cardiaco – una condizione nota come cardiomiopatia ipertrofica, causa principale di morte improvvisa nei giovani atleti. La mutazione è dominante, perciò la presenza di una sola copia del gene mutato è sufficiente per determinare la patologia. La tecnica di gene-editing ha avuto successo in circa il 72% degli embrioni testati, percentuale molto più alta del previsto considerando che studi con cellule epiteliali riprogrammate per imitare gli embrioni avevano ottenuto lo scopo in meno del 30% delle cellule. I ricercatori si sono scontrati con due grossi problemi che hanno messo in discussione finora l’applicazione della tecnica CRISPR-Cas9 alla terapia genica umana: il rischio di apportare ulteriori modifiche genetiche indesiderate o mutazioni fuori bersaglio (non riscontrate nello studio) e il rischio di generare mosaicismi, cioè la presenza nello stesso embrione di diverse cellule contenenti sequenze genetiche differenti (un solo mosaicismo è stato generato nell’intero esperimento).
In Svezia e Regno Unito la tecnica CRISPR-Cas9 viene impiegata sugli embrioni per studiare le fasi iniziali dello sviluppo umano allo scopo indagare la biologia riproduttiva e chiarire alcune delle cause degli aborti spontanei.
Gli esperimenti condotti negli Stati Uniti da Shoukhrat Mitalipov, specialista di biologia riproduttiva presso l’Oregon Health and Science University di Portland in collaborazione con colleghi in Oregon, California, Corea e Cina sono stati ideati per migliorare la sicurezza e l’efficienza dell’editing genico per eventuali sperimentazioni cliniche, il che implica l’impianto degli embrioni modificati nell’utero femminile. Gli Stati Uniti non consentono che i fondi federali siano utilizzati per studi sull’embrione umano, ma la ricerca non è illegale se viene finanziata da capitale privato; inoltre, tali studi clinici sono vietati da una norma che impedisce alla Food and Drug Administration di esaminare le applicazioni per qualsiasi procedura che introdurrebbe cambiamenti ereditabili negli embrioni umani. Tale pratica è controversa a causa dei timori che la tecnologia possa essere utilizzata per creare i cosiddetti “designer babies” ovvero bambini su ordinazione.
Nello studio di Nature, gli ovuli sani sono stati fecondati con lo sperma di un uomo che porta la mutazione del gene MYBPC3. Contemporaneamente sono stati iniettati nell’ovulo l’enzima di taglio Cas9, un RNA guida per il taglio ed una molecola di DNA con la funzione di stampo per la correzione del gene. Sorprendentemente, gli embrioni usavano la copia sana del gene della madre anziché il DNA esogeno per riparare il taglio, evento mai verificatisi in altri tipi di cellule.
La scoperta ha due importanti risvolti: innanzitutto potrebbe costituire un ostacolo alla riparazione nel caso in cui nessun genitore possedesse una copia sana del gene; al contrario potrebbe allontanare i sospetti sui designer babies, poiché se così fosse gli embrioni rifiuterebbero l’introduzione di tratti genetici estranei. La scelta della tempistica da parte dei ricercatori e cioè quella di fecondare l’ovulo e contemporaneamente iniettare enzimi e molecole guida non è casuale: così facendo hanno eliminato il problema delle mutazioni fuori bersaglio ed ottenuto un basso tasso di mosaicismi oltre ad una percentuale di successo senza precedenti.

IL CASO DELLA PROTEINA ARGONAUTE
L’eccezionale efficienza dell’editing genico dimostrata nello studio rappresenta un enorme progresso nell’utilizzo di questa tecnologia e induce a pensare che possa essere considerata un’applicazione futura della genetica clinica, ma è ancora molto prematuro affermarlo. Basta ricordare il “caso NgAgo”. Nel maggio 2016 un gruppo di ricercatori cinesi guidati da Chunyu Han pubblicarono uno studio su Nature Biotechnology nel quale si affermava che la proteina Argonaute (NgAgo) dell’archeobattere Natronobacterium gregoryi era in grado di modificare il genoma umano.
Non solo: NgAgo sarebbe stata addirittura migliore del sistema di editing CRISPR-Cas9 poiché richiedeva una sola sequenza bersaglio, presentava vantaggi in termini di stabilità, specificità, riduzione delle mutazioni fuori bersaglio ed inoltre i reagenti utilizzati erano più semplici da sintetizzare e gestire. Sebbene la ricerca sia stata inizialmente accolta con grande entusiasmo da parte degli studiosi e da un intenso interesse da parte dei media, la speculazione sulla sua riproducibilità è rapidamente cresciuta, alimentata da Twitter, blog e altri social media. Lo scorso novembre, la rivista che ha pubblicato l’articolo ha espresso la propria preoccupazione allertando la comunità scientifica in merito alla riproducibilità degli esperimenti. La risoluzione finale della controversia ha richiesto la generazione di ulteriori dati sperimentali da diversi gruppi per molti mesi e si è conclusa con il ritiro dell’articolo originale. Questo esempio ci dimostra che la pubblicazione dello studio su NgAgo non era la fine del processo scientifico, bensì il suo inizio. Come ogni altro articolo che compare in letteratura, è la comunità di ricerca più ampia che mette a punto metodi, individua potenziali fonti di errore, convalida i reagenti e ottimizza i dosaggi. In questo caso, ci sono voluti decine di persone dedicate a lavorare seguendo i dettagli del protocollo pubblicato e producendo dati di confutazione ben documentati e controllati. La controversia su NgAgo illustra anche i pro ei contro dei social media. Chiaramente, sono stati preziosi nell’attirare rapidamente l’attenzione della comunità scientifica sui problemi dello studio; ma hanno anche elevato le aspettative facendo credere al grande pubblico che le questioni relative a questo studio fossero semplici e potessero essere risolte rapidamente. Cioè non è possibile poiché anche esperimenti semplici richiedono settimane per preparare, eseguire, analizzare e risolvere i problemi. Non stupisce quindi che ai media e al pubblico che desiderano risposte rapide e definitive, il processo di revisione post-pubblicazione possa sembrare lento in modo frustrante. Ma quando si tratta di biologia le risposte spesso non sono definitive.

LA SCIENZA INTERROGA LA BIOETICA
Con CRISPR-Cas9 e altre tecnologie per la modifica del genoma, la correzione del genoma somatico germinale è diventata possibile. In risposta ai recenti progressi scientifici raggiunti in questo ambito, la Società americana di genetica umana (ASHG) ha elaborato tra l’agosto 2015 e il gennaio 2017 una dichiarazione di posizione approvata dal Consiglio ASHG nel marzo 2017 e comparsa sulla rivista The American Journal of Human Genetics il 3 agosto scorso. La dichiarazione è stata poi sottoscritta da varie associazioni genetiche a livello internazionale. In sostanza si dichiara che: (1) allo stato attuale, data la natura e il numero di questioni scientifiche, etiche e politiche senza risposta, non è opportuno eseguire gene-editing a livello germinale che culmini nella gravidanza umana; (2) al momento non vi è motivo di vietare le modifiche genomiche germinali in vitro su embrioni e gameti umani, con adeguata sorveglianza e consenso dei donatori, per facilitare la ricerca sulle possibili applicazioni cliniche future del gene-editing. Non dovrebbe esistere alcun divieto nell’utilizzo di fondi pubblici a sostegno di questa ricerca; (3) la futura applicazione clinica dell’editing genomico germinale non dovrebbe procedere a meno che non sussistano le seguenti condizioni: (a) un razionale clinico autorevole, (b) un fondamento scientifico che ne supporti l’uso clinico; (c) una giustificazione etica e (d) un processo pubblico trasparente per sollecitare ed acquisire i contributi degli azionisti.
Al di là dei potenziali e ancora sconosciuti rischi legati alle modifiche del genoma germinale, l’impatto di queste nuove tecnologie potrebbe essere eticamente problematico così come la terapia genica in generale e le tecnologie riproduttive (ad es. fecondazione in vitro, diagnosi genetica preimpianto, e test prenatali). Una delle questioni più significative legate alla modifica del genoma umano è l’impatto della tecnologia su soggetti futuri i cui geni sono corretti senza il loro consenso de facto.
L’etica clinica accetta l’idea che i genitori prendano decisioni mediche per i loro figli finché essi non sviluppino la propria autonomia e capacità decisionale. Vale tuttavia la pena considerare se la modifica del genoma genica coinvolga qualcosa di fondamentalmente diverso o nuovo che possa cambiare l’allineamento tra gli interessi dei genitori e quelli dei loro figli, come accede nel caso dei test genetici nell’infanzia per le condizioni di insorgenza adulte, che viene scoraggiato in modo da preservare la futura autonomia del bambino. Le preoccupazioni etiche riguardo a mutazioni non maligne sono ancor più pressanti: è probabile che la capacità di richiedere facilmente interventi per ridurre i rischi e le spese mediche potrebbe rendere i genitori meno tolleranti delle imperfezioni o delle differenze dei propri figli.
Per quanto riguarda invece l’impatto sulla società, esso solleva due importanti questioni etiche: (1) preoccupazioni legate all’eugenetica e (2) preoccupazioni legate alla giustizia sociale e alla parità di accesso alle tecnologie.
L’eugenetica si riferisce sia alla selezione di tratti positivi sia alla rimozione di malattie o tratti visti negativamente ed è preoccupante in entrambe le forme perché potrebbe rafforzare i pregiudizi e la definizione di normalità nella nostra società, soprattutto se vista nell’ottica di un “miglioramento” che va al di là del trattamento dei disturbi medici. Infine, uno degli effetti più importanti e di vasta portata dell’editing del genoma germinale umano potrebbe essere l’aumento del divario all’interno e tra le società. L’uso clinico di questa tecnologia è per ora soltanto ipotetico e qualsiasi discussione di accesso o di prezzo è speculativo. Detto questo, sarà probabilmente costosa e se dovesse diventare realtà l’accesso sarebbe probabilmente limitato a livello geografico e potrebbe non essere coperto da tutti i sistemi sanitari. L’accesso e le differenze culturali potrebbero creare grandi differenze nella relativa incidenza di una determinata condizione per regione, gruppo etnico o stato socioeconomico. La malattia genetica, una volta un denominatore comune universale, potrebbe invece diventare un artefatto di classe, posizione geografica e cultura. A sua volta, l’incidenza ridotta e il senso ridotto del rischio comune potrebbero influenzare.

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