La genomica a singola cellula per studiare il sistema immunitario: nuove scoperte nell’Alzheimer

Negli ultimi anni sono stati pubblicati numerosi articoli che descrivono nuovi tipi di cellule immunitarie e percorsi precedentemente sconosciuti. Tipologie specifiche di cellule immunitarie sono state associate a particolari fasi di crescita tumorale così come diversi tipi di cellule microgliali sono stati identificati nel cervello durante lo sviluppo. Grazie all’utilizzo della genomica a singola cellula, un gruppo di ricerca israeliano scoperto un nuovo tipo di cellula immunitaria nel cervello strettamente correlata alla malattia di Alzheimer.
Laura Mosca, 04 Agosto 2017
Micron

La genomica a singola cellula è l’insieme delle nuove tecniche di ultima generazione che, catturando le cellule una per una, permettono di determinare la sequenza delle molecole di RNA e DNA che ogni singola cellula contiene. I risultati degli esperimenti realizzati sfruttando queste tecnologie hanno portato alla scoperta di nuovi tipi di cellule, stati cellulari e pathway genici. Il laboratorio di Ido Amit del Dipartimento di Immunologia presso il Weizmann Institute of Science di Rehovot, Israele è stato uno dei primi a studiare il sistema immunitario utilizzando l’analisi genomica a singola cellula; uno strumento particolarmente adatto a questo compito dato che l’eterogeneità e la plasticità cellulare sono parte integrante di come il sistema immunitario funziona in quanto è impossibile sapere in anticipo la natura di ogni antigene che potrebbe attaccare il corpo umano.
Le cellule del sistema immunitario, che pattugliano il sangue e risiedono nei tessuti, hanno molteplici funzioni: proteggono il corpo dagli agenti patogeni e dal cancro, orchestrano il metabolismo e la formazione degli organi, sono coinvolte in quasi tutte le attività che regolano l’ambiente interno del corpo, dallo sviluppo e rimodellamento dei tessuti al rilascio delle cellule morenti e dei detriti che ne derivano. Quindi la loro disfunzione può causare molti problemi. Ad esempio, le cellule immunitarie deregolate possono attaccare le cellule sane e causare condizioni autoimmuni come il lupus eritematoso, il diabete di tipo 1 o la sclerosi multipla. Un primo passo verso l’utilizzo del sistema immunitario per uso terapeutico è quello di caratterizzare i tipi di cellule che occupano una zona specifica (come il microambiente tumorale); un altro è mappare i processi e le vie uniche in cui le cellule sono coinvolte, i geni che esprimono e le interazioni delle cellule e le risposte agli stimoli ambientali.
I metodi convenzionali finora utilizzati basati sulle popolazioni di cellule si stanno dimostrando uno strumento insufficiente per la caratterizzazione della complessità del sistema immunitario poiché le cellule immunitarie sembrano modificare le proprie funzioni a seconda dell’ambiente circostante. Per esempio, i macrofagi potrebbero avere una funzione nell’intestino, ma un’altra completamente diversa nel cervello.
Negli ultimi anni sono stati pubblicati numerosi articoli che descrivono nuovi tipi di cellule immunitarie e percorsi precedentemente sconosciuti.
Tipologie specifiche di cellule immunitarie sono state associate a particolari fasi di crescita tumorale così come diversi tipi di cellule microgliali sono stati identificati nel cervello durante lo sviluppo. Grazie all’utilizzo della genomica a singola cellula, il laboratorio di Amit ha riportato in un articolo pubblicato il mese scorso sulla rivista scientifica Cell la scoperta di un nuovo tipo di cellula immunitaria nel cervello, denominata disease-associated microglia (DAM) e cioè microglia associata alla malattia.
Gli esperimenti condotti dal gruppo israeliano indicano che le cellule DAM abbattono le cellule morte e gli aggregati proteici chiamati placche nel cervello dei modelli murini ingegnerizzati per esprimere proteine mutate associate alla malattia di Alzheimer. Più di un decennio di test basati sulla popolazione, tra cui la selezione delle cellule usando marcatori specifici della superficie cellulare e il sequenziamento massivo di RNA, non erano riusciti a contrassegnare queste cellule. Solo sequenziando singolarmente l’RNA di ciascuna delle cellule immunitarie in un campione di cervello gli scienziati sono riusciti a identificare questa rara subpopolazione di microglia che potrebbe aprire nuovi approcci al trattamento della malattia di Alzheimer.
Un risultato sorprendente se si considera che nei cervelli di topi sani, la nuova popolazione di cellule DAM rappresenta meno dello 0,01% delle cellule. Un altro aspetto significativo è che, una volta identificata una rara popolazione di cellule, usando la genomica a singola cellula è possibile purificarla ed eseguire esperimenti solo su di essa.

La genomica a singole cellule sarà presto ampiamente utilizzata nella ricerca immunologica di base e applicata.
Ciò grazie agli sforzi per rendere gli strumenti standardizzati e accessibili anche agli universitari, all’industria biotecnologica e alla clinica. Si prevede che, entro un decennio, i campioni di sangue o biopsie verranno inviati di routine per l’analisi genomica della singola cellula e l’intera composizione immunitaria dei pazienti sarà analizzata e confrontata con tutti gli stati sani e malati conosciuti, migliorando notevolmente la capacità di caratterizzazione dei sottotipi patologici e fornendo informazioni fondamentali per indirizzare le scelte terapeutiche.

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