La sinergia che accende l’Alzheimer

La proteina ApoE non solo è il "grilletto" che scatena l'Alzheimer, ma è anche il fattore che permette all'altra protagonista della malattia, la proteina tau, di sviluppare potentemente i suoi effetti tossici a livello cerebrale. La scoperta, pubblicata su "Nature", apre la strada a un nuovo bersaglio terapeutico: il blocco della sinergia fra ApoE, o apolipoproteina E, e tau.
Laura Mosca, 24 Ottobre 2017
Micron
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Biologia Molecolare

Nel 1993 l’Apolipoproteina E4 o ApoE4 fu identificata come il maggior fattore di rischio genetico per la malattia di Alzheimer a esordio tardivo. In seguito numerosi studi dimostrarono che uno dei meccanismi attraverso il quale la proteina ApoE influenza l’insorgenza dalla malattia di Alzheimer è la sua capacità di indurre lo sviluppo di placche β-amiloidi nel cervello; tuttavia esistono probabilmente altre modalità mediante le quali ApoE favorisce non solo la patogenesi dell’Alzheimer ma anche di altre malattie neurodegenerative.
Numerose ricerche dimostrano che, anche se la proteina β-amiloide ha probabilmente un ruolo chiave nella patogenesi della malattia di Alzheimer, la formazione degli aggregati e il loro accumulo mal si accordano con i sintomi della malattia o la perdita di tessuto cerebrale.
Al contrario, l’accumulo di proteina tau nel cervello dei pazienti e nelle taupatie primarie è fortemente correlato con la sintomatologia clinica e la neurodegenerazione.
Finora non vi è alcuna prova che ApoE sia in grado di influenzare la tauopatia indipendentemente dalla presenza di placche β-amiloidi benché recenti studi di associazione a livello genomico mostrano una forte e significativa associazione di ApoE con la proteina tau presente nel fluido cerebrospinale. Inoltre, nei pazienti affetti da demenza frontotemporale, la maggior parte dei quali colpiti da taupatia, la frequenza dell’allele ε4 è risultata significativamente elevata, con una maggiore atrofia nelle regioni del cervello affette nonché deficit esacerbati del comportamento.
Questi dati suggeriscono che ApoE possa influenzare direttamente lo sviluppo di patologie correlate alla presenza di porteina tau anomala e la neurodegenerazione tau-mediata.
Per verificare questa ipotesi, un gruppo di ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis, guidati dal neurologo David Holtzman, ha generato topi transgenici per la proteina tau sia in presenza che in assenza della proteina ApoE umana. Nell’articolo, recentemente pubblicato sulla rivista Nature, i ricercatori hanno operato una comparazione tra i livelli di proteina tau nei topi con differenti varianti di ApoE ed in assenza di quest’ultima scoprendo così che i topi portatori di ApoE4 presentano livelli di tau significativamente elevati nel cervello e una maggiore riduzione della tensione somatodendritica già a tre mesi di età rispetto agli altri topi. All’età di nove mesi questi stessi topi sviluppano notevolmente più atrofia cerebrale e neuroinfiammazione rispetto ai topi con altre varianti della proteina ApoE; al contrario i topi che non esprimono ApoE sono ampiamente protetti da queste modificazioni patologiche.

UN NUOVO TARGET PER FARMACI INNOVATIVI
Negli esperimenti realizzati in vitro, gli scienziati hanno trovato conferma dell’effetto dannoso di ApoE4: le cellule della microglia (ossia le cellule deputate alla difesa immunitaria primaria del sistema nervoso centrale) che esprimono ApoE4 mostrano una reattività immunitaria innata dopo il trattamento con lipopolisaccaridi di origine batterica. Di più: mettendo in coltura neuroni che esprimono la proteina tau insieme a cellule della glia che esprimono ApoE4 la vitalità neuronale risulta considerevolmente ridotta rispetto alle altre varianti di ApoE mentre l’assenza totale della proteina si associa alla massima vitalità. Negli individui con tauopatia primaria sporadica, la presenza di un allele ε4 è associata ad una neurodegenerazione più grave.
I ricercatori hanno anche analizzato la progressione della malattia in relazione alla variante ApoE in un gruppo di pazienti con bassi livelli di proteina β-amiloide a livello del fluido cerebrospinale che presentavano la malattia di Alzheimer sintomatica, condizione che invariabilmente porta all’accumulo di aggregati di proteina β-amiloide e che solitamente manifesta anche taupatia.
Anche in questo caso la presenza dell’allele ε4 si associa ad uno scenario infausto con tassi significativamente più elevati di progressione della malattia clinica in maniera dipendente dalla quantità di proteina ApoE4 espressa. Nel complesso, questi risultati forniscono prove concordanti che nell’uomo il possesso dell’allele ε4 peggiora la neurodegenerazione nell’ambito di una tauopatia, con o senza patologia β-amiloide. Con l’accumulo patologico di tau, la presenza di ApoE, in particolare ApoE4, può rendere i neuroni più suscettibili alla degenerazione, mentre l’assenza di ApoE può proteggerli dalla morte.
La presenza di neuroni degeneranti sembra indurre ulteriormente la neuroinflammazione, che risulta aumentata da ApoE4 a causa della sua reattività immunitaria innata.
Nel complesso, i nuovi risultati presentati nello studio su Naturesuggeriscono una rivalutazione del ruolo di ApoE nella malattia di Alzheimer e nelle altre taupatie. Sulla base delle informazioni raccolte i ricercatori progettano di realizzare un farmaco che abbia come target ApoE, in particolare ApoE4. Ciò potrebbe rappresentare un approccio terapeutico innovativo e promettente per ridurre la neurodegenerazione tau-mediata.

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