Prevenzione Alzheimer: fermare la malattia prima che si manifesti

Nel 2015, circa 47 milioni di persone sono risultate affette da Alzheimer in tutto in mondo, con un costo globale di 818 miliardi di dollari e si stima che il numero di persone malate sia desinato a triplicare entro il 2050, a causa dell’invecchiamento della popolazione. Ma a che punto sono le ricerche? E che cosa si può fare per una diagnosi tempestiva?
Laura Mosca, 28 Agosto 2017
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Biologia Molecolare

La demenza senile è la più grande sfida globale per la salute e la cura sociale del XXI secolo. Si verifica principalmente in individui di età superiore ai 65 anni, per cui l’aumento in termini di numeri e costi verificatosi negli ultimi anni sono dovuti a una maggiore longevità a livello mondiale. Agire ora su prevenzione, intervento e cura della demenza migliorerà notevolmente la qualità di vita degli individui affetti e delle loro famiglie e, in tal modo, trasformerà il futuro della società.
Nel 2015, circa 47 milioni di persone sono risultate affette da Alzheimer in tutto in mondo, con un costo globale di 818 miliardi di dollari e si stima che il numero di persone malate sia desinato a triplicare entro il 2050. È stato calcolato che, a meno che non ci sia una svolta nel trattamento, già nel 2030 una ogni 2/3 persone over 85 avrà l’Alzheimer. Anche coloro che sfuggiranno alla malattia avranno almeno un amico o un parente stretto affidato a cure quotidiane che non sarà più in grado di parlare con loro e che non avrà alcuna memoria di ciò che è accaduto nel minuto precedente. In passato le sperimentazioni cliniche si sono focalizzate sul trattamento di sintomi quali perdita di memoria, confusione e difficoltà di comunicazione. Negli ultimi cinque anni, sono state avviate sperimentazioni anche nella fase precedente – quando la perdita di memoria è lieve o assente, ma le scansioni del cervello rivelano già la presenza di placche β-amiloidi, marchio inequivocabile della patologia. Tuttavia, è possibile anticipare ulteriormente gli studi clinici a quando la patologia cerebrale non è ancora apparsa.
Numerose evidenze scientifiche indicano che affrontare la malattia nelle sue prime fasi aumenta la probabilità che un farmaco a target singolo risulti efficace.
Gli studi sui topi geneticamente modificati per sviluppare placche β-amiloidi hanno dimostrato che le terapie che riducono la produzione di placche sono più efficaci se somministrate prima che esse si formino. Altri studi indicano che la progressione della malattia di Alzheimer può diventare un processo incontrollato da un certo punto in poi, in una fase che non è legata ad una specifica patologia. Ad esempio, la diffusione della proteina tau sembra essere innescata dalla presenza di placche amiloidi. Tuttavia, una volta che la formazione dei filamenti di proteina tau ha avuto inizio sembra che prosegua senza sosta, anche dopo che le placche amiloidi sono state rimosse. Pertanto, i farmaci antiamiloidi potrebbero avere efficacia limitata in questa fase della malattia.
I ricercatori hanno ora una conoscenza dettagliata della sequenza di modificazioni che si verificano nel cervello durante la fase asintomatica della malattia di Alzheimer. La formazione di placche amiloidi innesca dei cambiamenti nel metabolismo del cervello a loro volta seguiti da alterazioni nella deposizione della proteina tau e nell’infiammazione.
Meno dell’1% dei pazienti affetti da Alzheimer ha ereditato la malattia in forma dominante (Dominantly Inherited Alzheimer’s Disease – DIAD). Questi individui sviluppano placche amiloidi già nei primi 20/30 anni di vita e i loro figli hanno una probabilità del 50% di ereditare la condizione. U
n maggiore coinvolgimento delle famiglie colpite da DIAD nell’ambito della ricerca clinica è cruciale per il successo dei test di prevenzione primaria. Conoscendo le tempistiche con le quali compaiono i sintomi negli individui portatori delle mutazioni DIAD, i ricercatori potranno monitorare le modificazioni cerebrali già molti anni prima che i sintomi siano visibili. Le mutazioni DIAD influenzano tutti i percorsi di produzione della proteina β-amiloide, che rappresentano un obiettivo comune sul quale concentrarsi poiché condiviso anche per le persone con mutazioni diverse (ne sono note ben 230) che molto più comunemente manifestano la malattia in età avanzata. Ci sono infatti prove forti che i processi fondamentali che conducono alla demenza sono molto simili.
Cercare di identificare chi nella popolazione generale svilupperà l’Alzheimer e prevedere quando avverrà richiederà test estesi a migliaia di persone della durata di parecchi anni. Alcuni trial clinici sono a tutt’oggi in corso e si concentrano sullo studio della proteina β-amiloide come obiettivo ideale per la prevenzione primaria.
Esistono forti evidenze che una rara mutazione sia in grado di proteggere chi ne è portatore dallo sviluppo di placche amiloidi. In Islanda, ad esempio, la probabilità che i portatori di questa mutazione sviluppi la demenza è un quinto della popolazione generale. Negli ultimi anni, questo effetto genetico è stato mimato con vari farmaci. Circa una dozzina di terapie mirate agli enzimi coinvolti nella produzione di proteina β-amiloide sono attualmente in varie fasi di sperimentazione clinica e ne riducono la formazione di ben il 70-80%. Inoltre, farmaci che mirano ad enzimi come BACE e gamma secretasi possono essere assunti per via orale e le nuove generazioni di questi classi di composti sembrano avere pochi effetti collaterali gravi.
Potrebbe essere necessario un periodo di oltre dieci anni di test di prevenzione primaria basati su risultati cognitivi o clinici perché questi farmaci vengano approvati. Alcune aziende farmaceutiche sono disposte a pagare la maggior parte delle spese e, riconoscendo l’urgenza del problema, i governi europei e degli Stati Uniti, stanno sempre più sostenendo lo sviluppo di iniziative di prevenzione.
Un altro sviluppo incoraggiante raggiunto negli ultimi anni è che le linee guida per l’approvazione dei farmaci contro l’Alzheimer ora prendono in considerazione anche gli effetti dei composti sui biomarcatori surrogati (come le placche amiloidi) oltre a test di memoria tenendo conto quindi di un parametro più oggettivo e riscontrabile già nella fase pre-sintomatica.
La scelta della proteina β-amiloide come obiettivo della prevenzione primaria è opinabile: circa dieci grandi studi focalizzati su di essa sono falliti negli ultimi cinque anni, probabilmente perché la terapia è intervenuta troppo tardi e in maniera troppo blanda. Il miglior modo per verificare il ruolo nella patologia della proteina β-amiloide è quello di impedirne in primo luogo la produzione. Alcuni scienziati temono che un singolo farmaco sia insufficiente ad affrontare efficacemente un disordine cronico così complesso.
Ma, come dimostrato dal ruolo delle statine nel caso dell’ipercolesterolemia familiare, un singolo farmaco può essere estremamente efficace se usato in fase preventiva.
Ora è necessario l’impegno di tutti i soggetti interessati, inclusi i finanziatori pubblici e privati. L’obiettivo è straordinariamente arduo; ma se si avrà successo, un trattamento di prevenzione primaria potrebbe evitare la perdita di memoria, pensieri e indipendenza per una quota significativa della popolazione più grande del mon

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