Milioni di anni fa qualcosa nel nostro cervello è cambiato. Qualcosa ha reso il nostro cervello più grande e complesso, più affollato di neuroni nella corteccia cerebrale. Fino a farlo diventare quello che oggi conosciamo. Ora questo “quid”, che ha finito per differenziarci dai nostri parenti più stretti, è stato finalmente identificato. Si tratta di tre geni, comparsi nel corso dell’evoluzione tra i 4 e i 3 milioni di anni fa. Ad annunciarne la scoperta con due articoli su Cell, sono stati due gruppi di ricerca: uno diretto da Pierre Vanderhaeghen dell’Université Libre de Bruxelles e l’altro da David Haussler dell’Università della California a Santa Cruz. Entrambi sono dunque arrivati alla stessa conclusione, intrecciando il loro lavoro, ma seguendo tecniche diverse. E in un caso utilizzando la famosa CRISPR/Cas9.
Ma andiamo con ordine. Scrutare nei meandri del genoma umano non è semplice e ci si lavora da più di un decennio. Negli anni, molti geni sono stati identificati come “esclusivi del genere umano”, ma la loro funzione è spesso rimasta sconosciuta. Questo perché in passato molti di questi si sono duplicati, sono diventati ridondanti o pseudogeni non funzionali, la cui presenza non provoca conseguenze morfologiche o funzionali. Perciò trovare proprio quei geni che hanno determinato il nostro percorso evolutivo, diversificandolo da quello degli altri primati, è un’impresa ardua. E una delle principali difficoltà sta proprio nel distinguere l’espressione dei geni ancestrali da quelli paraloghi. Ovvero geni derivati dalla duplicazione di un unico gene, che hanno poi assunto una funzione simile a quella ancestrale.
Eppure, ad aver determinato lo sviluppo del nostro cervello, secondo i due team, sarebbe stato proprio un gruppo di geni paraloghi: i Notch2nl. Questi infatti sarebbero presenti solo nel genere umano. Ma derivano da una delle famiglie di geni più antiche del mondo: i Notch, scoperti per la prima volta nei moscerini della frutta Drosphila melanogaster. E che da sempre hanno un ruolo chiave nella crescita embrionale e nel corretto sviluppo degli organi, cervello compreso.
I Notch dunque si conoscevano già e si sapeva anche che nei mammiferi ne sono presenti quattro, denominati Notch1, Notch2, Notch3 e Notch4. Ma stando ai risultati, se il nostro cervello si è fatto grande lo dobbiamo al gene Notch2, che per l’occasione si è fatto in quattro. Si è duplicato, cioè, più volte in almeno tre episodi diversi, dando luogo a quattro geni paraloghi, che si trovano solo negli esseri umani: i Notch2nl, appunto. Ma c’è di più. Dei quattro, uno non è funzionale. Quindi, se il nostro cervello ha aumentato le sue dimensioni sarebbe merito solo dei restanti tre: i neobattezzati Notch2nl A, Notch2nl B, Notch2nl C.
I geni Notch2nl, infatti, agirebbero proprio come regolatori delle dimensioni del cervello. Come fanno? Semplicemente, ritardano la maturazione delle staminali neurali e le fanno accumulare nel cervello in via di sviluppo in quantità maggiori. Tutte queste staminali, poi, diventeranno neuroni maturi che affolleranno la corteccia cerebrale. Dunque geni molto recenti nella scala evolutiva interagiscono con quella che è forse la più antica via di segnalazione fisiologica di tutti gli animali: il percorso Notch. Ed è qui la sorpresa. Perché l’evoluzione deve aver trovato un delicatissimo equilibrio. I geni Notch2nl, infatti, sono situati sul cromosoma 1, in una regione che presiede allo sviluppo di alcune malattie genetiche che determinano cambiamenti nelle dimensioni del cervello. In questa regione, le microdelezioni – cioè le perdite di piccoli frammenti di Dna – sono associate con patologie come la microcefalia e la schizofrenia. Mentre le microduplicazioni – quindi le doppie o triple copie di pezzetti di Dna – sono associate con la macrocefalia e i disturbi dello spettro autistico.
Così, individuati i tre geni e la loro “sospetta” posizione, il team di Vanderhaeghen ha chiesto aiuto al gruppo di Haussler per verificare se in qualche modo queste patologie potessero essere collegate ai geni Notch2nl. Ed effettivamente, analizzando il DNA di pazienti con microcefalia o macrocefalia grazie alla Crispr/Cas9, i ricercatori guidati da Haussler hanno scoperto che le regioni in cui si originano le delezioni e le duplicazioni legate a queste patologie, corrispondevano proprio alle regioni di due geni Notch2nl.
Nel cromosoma 1 ci sono dunque alcune delle chiavi per la crescita cerebrale, un repertorio selezionato che presiede al controllo delle dimensioni e delle funzioni del cervello umano. Ma rimane ancora molto da scoprire. Lo stesso cromosoma 1, per esempio, ospita altri geni duplicatisi nel corso dell’evoluzione, presenti solo nell’uomo. E la cui funzione non è ancora conosciuta del tutto. Il prossimo a essere analizzato, potrebbe infatti essere proprio uno di loro: il gene srGAP2, che avrebbe a che fare numero di connessioni neuronali. E chissà che non riservi delle ulteriori sorprese.